[發明專利]由血管高通透性介導的疾病的治療

在審

• 申請號: 201780050334.1
• 申請日: 2017-07-26
• 公開（公告）號: CN109563150A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: D.巴爾-奧爾;G.托馬斯
• 申請（專利權）人: 安皮奧制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K14/76
• 分類號: C07K14/76;C07K14/765;A61K38/38
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張曉飛

本發明提供了抑制有此需要的動物中的血管高通透性的方法。方法包括對動物施用有效量的藥物組合物和一種或多種p38 MAPK抑制劑，所述藥物組合物通過從人血清白蛋白組合物中除去白蛋白來制備。

對相關申請的交叉引用

本申請要求2016年7月26日提交的美國臨時專利申請No.62/366,969的35U.S.C.§119(e)下的優先權權益。美國臨時專利申請No.62/366,969的全部公開內容通過引用并入本文。

發明領域

本發明涉及用于抑制血管高通透性以及水腫和由此引起的其它不利效應的方法和試劑盒。方法包括對動物施用人血清白蛋白的低分子量級份(稱為“LMWFHSA”)和p38MAPK抑制劑。

發明背景

血管內皮作為所有血管內部的襯里。它作用為血液與組織和器官之間的界面。內皮形成半透性屏障，其維持血液區室的完整性，但是允許水、離子、小分子、大分子和細胞以受調節的方式通過。此過程的失調導致血管滲漏到下面的組織中。引起水腫的流體對組織的滲漏可以在多種疾病中具有嚴重且危及生命的后果。因此，非常希望具有用于減少水腫，優選在其最早的階段，并且將內皮屏障恢復為生理性的方法。

內部血液-視網膜屏障的破壞是幾種眼部疾病(包括糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性和視網膜靜脈阻塞)的發病機制的一個促成因素(Klaassen I,etal.Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown indiabetic macular edema and other pathological conditions.Progress in retinaland eye research 2013；34:19-48)。所得的液體和蛋白質的積累使斑變厚，損害視力。若不加以抑制，黃斑水腫可導致永久性視力喪失，并且是導致糖尿病失明的主要原因。在2012年，估計有2910萬美國人患有糖尿病，另有8600萬人表現出前驅糖尿病的體征(NationalDiabetes Statistics Report:Estimates of Diabetes and Its Burden in the UnitedStates.于:Services UDoHaH(編).Atlanta,GA:Centers for Disease Control andPrevention；2014)。與人口老齡化一起考慮，此種狀況對工業世界造成嚴重的健康風險。

在病理條件下內皮屏障完整性的喪失主要是由肌動蛋白細胞骨架施加的收縮力的結果。促炎性介質觸發第二信使系統，其激活肌球蛋白輕鏈激酶和Rho相關的含有卷曲螺旋的蛋白激酶兩者，它們促進肌球蛋白II電動機對f-肌動蛋白應力纖維束的磷酸化依賴性結合(Dudek SM,Garcia JG.Cytoskeletal regulation of pulmonary vascularpermeability.Journal of applied physiology2001；91:1487-1500)。串聯或獨立地，肌動蛋白細胞骨架重塑也可以通過p38MAPK調節。在正常生理條件下，27kDa熱休克蛋白將肌動蛋白單體隔絕于胞質溶膠，但是其被p38MAPK的磷酸化減輕此種約束，釋放肌動蛋白以參與應力纖維形成(Mehta D,Malik AB.Signaling mechanisms regulating endothelialpermeability.Physiological reviews 2006；86:279-367)。因為內皮細胞收縮機器錨定于細胞連接和粘著斑兩者，所以所得的肌動球蛋白張力物理地拉開單層中的開放間隙。