[發明專利]化學組合物

有效

• 申請號: 201780050248.0
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109640948B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: S·P·蘭納德;安德魯·歐文;艾利森·薩維奇;李·泰瑟姆;特雷莎·夏皮羅;拉胡爾·P·巴克希;戈德弗里·姆蘭博;阿沛·特里帕蒂
• 申請（專利權）人: 利物浦大學;約翰霍普金斯大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/14;A61K9/19;A61K31/155
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 關旭穎;程金山

一種固體組合物，所述固體組合物包含分散在一種或多種載體材料內的阿托伐醌納米粒子，其中所述阿托伐醌以至少10重量％的量存在。還描述了阿托伐醌納米粒子的可肌內注射或可皮下注射的制劑。

本發明涉及化學組合物。本發明更特別地、但是并非排他性地涉及用于治療和預防全身性感染的化學組合物，并且在治療和預防全身性寄生蟲和真菌感染如瘧疾(malaria)、弓形蟲病(toxoplasmosis)和肺囊蟲肺炎(Pneumocystis?pneumonia)中具有特別的(但是并非排他性的)應用。

以瘧疾作為寄生蟲感染的實例，對于其來說提供改善的治療和改善的預防性二者都是希望的，讀者將毫無疑問地知曉瘧疾是在熱帶和亞熱帶區域廣泛分布的媒介傳播的傳染病。每年有超過2億人感染瘧疾并且將近500,000人死亡，大多數發生在撒哈拉以南的非洲的幼年兒童中。此外，文獻指出每年數千萬旅行者需要瘧疾預防(Leder?K.等人，Clin.Infect?Dis.,2004,39,1104-1112)。瘧疾由瘧原蟲屬(Plasmodium)的原生動物引起。最嚴重的疾病形式由惡性瘧原蟲(P.falciparum)引起，但是其他相關物種間日瘧原蟲(P.vivax)、卵形瘧原蟲(P.ovale)、三日瘧原蟲(P.malariae)和諾氏瘧原蟲(P.knowlesi)能夠感染人類。此類人致病性瘧原蟲屬物種通常被稱為瘧疾寄生蟲。

盡管目前不存在針對瘧疾的有效疫苗，用于治療和預防瘧疾的有效口服制劑已經已知多年。例如，阿托伐醌(atovaquone)與鹽酸氯胍(proguanil?hydrochloride)的組合制劑可以商品名Malarone^TM獲得，并且標準(成人)片劑含有250mg的阿托伐醌和100mg的鹽酸氯胍。為了防止成人(體重超過40kg)中的瘧疾，應當在進入瘧疾地區之前24至48小時每天一次地服用一個標準片劑，在瘧疾地區停留的時間段內繼續每天一次地服用一個片劑，并且在離開瘧疾地區之后再繼續服用7天，即對于在瘧疾地區僅一天的停留來說2.25至2.5g的阿托伐醌。為了治療成人中的瘧疾，應當在三天內每天服用四個標準片劑，即總計3g的阿托伐醌。

阿托伐醌是羥基-1,4-萘醌并且是抗原生動物劑。其作為實際上不溶于水但是高度親脂性的黃色結晶固體存在。以下示出了阿托伐醌的結構。

對于嚴重瘧疾的治療，世界衛生組織推薦(如2011年)青蒿酯(artesunate)(青蒿素(artemisinin)的衍生物)的腸胃外(或直腸)制劑，直到患者能夠耐受口服藥物。青蒿素是天然存在的倍半萜內酯，以下示出了其結構。衍生自青蒿素的制劑是目前據信最迅速針對瘧疾寄生蟲起作用的物質之一，并且因此優選用于嚴重瘧疾的治療。

然而，在不批準使用例如靜脈內青蒿酯的國家，如美國，可以使用靜脈內奎尼丁(quinidine)。以下示出了奎尼丁的結構。

用于瘧疾的(a)預防和(b)治療的其他目前可用的制劑分別包括：(a)多西環素(doxycycline)、甲氟喹(mefloquine)、氯喹(chloroquine)和伯氨喹(primaquine)，以及(b)復方蒿甲醚(coartem)(蒿甲醚(artemether)加本芴醇(lumefantrine))、奎寧(quinine)和氯喹(chloroquine)。

瘧疾的有效預防、控制和治療帶來了大量挑戰，尤其是在對藥物和衛生保健的獲取有限的撒哈拉以南的非洲。健康工作人員和消費者對瘧疾預防方案和抗瘧疾治療的差的堅持性(adherence)與預防/治療失敗、嚴重瘧疾和死亡有關。差的堅持性導致體內的亞治療(sub-therapeutic)藥物濃度，這將不會根除所有瘧疾寄生蟲并且可能允許耐藥性寄生蟲的生長。體內的藥物濃度可能由錯失的劑量和/或由被服用但是并未以及時的方式服用的劑量而成為亞治療的。因此，患者對瘧疾預防方案和抗瘧疾治療的高堅持性水平在確保處方制劑的有效性方面是重要的。