[發(fā)明專利]2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的釋放制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780049475.1
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN109600989B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·J·費爾多斯;M·R·馬斯杰迪扎德;W·林
• 申請（專利權(quán)）人: 普林斯匹亞生物制藥公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/00
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;陳玉平

本發(fā)明提供了改性釋放制劑諸如固體口服劑型，其包含：含有化合物(I)和/或其藥學上可接受的鹽的核心組合物；包覆所述核心組合物的底部包衣層，所述底部包衣層包含聚乙烯醇和/或羥丙基甲基纖維素；以及包封所述底部包衣層和所述核心組合物的腸溶包衣層，所述腸溶包衣層包含至少一種選自丙烯酸/甲基丙烯酸/乙基丙烯酸均聚物及其共聚物、纖維素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；本發(fā)明還提供了使用所述制劑施用布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2016年6月29日提交的美國臨時申請62/356,345的權(quán)益，該申請以引用方式全文并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的改性釋放制劑和施用方法。

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑是本文公開的化合物(I)和/或其藥學上可接受的鹽。化合物(I)和/或其藥學上可接受的鹽是有效的BTK抑制劑，因此可用于治療疾病諸如癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。

背景技術(shù)

治療劑可通過幾種不同的途徑(諸如，口服、局部、靜脈內(nèi)、皮下、吸入等)施用給患者。治療劑的口服給藥是迄今為止最優(yōu)選的施用途徑，并且提供了優(yōu)于其他施用途徑的多種優(yōu)點。口服遞送的藥物易于自我施用，從而增加了患者的依從性并且不需要用于注射或吸入治療的專門遞送裝置，也不需要在治療環(huán)境中進行遞送。口服施用通常是使藥物進入體內(nèi)最安全的途徑，因為它不需要復雜的裝置，也不需要刺穿體表或體膜。另外，劑量易于控制，這對于其他施用模式諸如吸入治療可能具有挑戰(zhàn)性。

盡管有許多優(yōu)點，但是由于以下因素，通過口服給藥獲得一致且足夠的藥物循環(huán)水平可能具有挑戰(zhàn)性：水溶性差；在生物液體中的溶解速率慢；藥物在生理pH下的穩(wěn)定性差；透過生物膜的滲透性差；系統(tǒng)前代謝廣泛；以及個體之間或胃腸系統(tǒng)的特定區(qū)域內(nèi)的系統(tǒng)吸收不足或不一致。另外，藥物吸收可在治療與治療之間不同，并且取決于許多因素，諸如患者在施用時是處于進食狀態(tài)還是禁食狀態(tài)，或者藥物是否與其他藥物同時服用。從安全的角度來看，最小化功效的總劑量要求以及減少吸收的可變性應(yīng)允許具有更少的不希望的副作用。因此，迫切需要允許有效且一致地暴露藥物的用于遞送口服藥物的特定方法。

由于激酶抑制劑作為抗癌劑在臨床上獲得成功，因此靶向治療受到越來越多的關(guān)注，特別是在腫瘤學領(lǐng)域。開發(fā)靶向治療面臨的挑戰(zhàn)包括實現(xiàn)對主要靶標的高選擇性以及延長抑制以最大化其治療功效。共價藥物已成為設(shè)計下一代靶向治療的極具吸引力的方法，因為它們實現(xiàn)高選擇性的能力強并且即使藥物的系統(tǒng)暴露顯著降低也能延長抑制。共價藥物由于與藥物分子所結(jié)合的蛋白質(zhì)的活性位點中特定半胱氨酸殘基的共價相互作用，實現(xiàn)了其高選擇性和優(yōu)異效力。這種共價結(jié)合還通過增加延長藥物系統(tǒng)暴露的作用持續(xù)時間，提供了延長的功效。含有丙烯酰胺部分作為邁克爾受體的藥物通常與硫醇如谷胱甘肽不可逆地反應(yīng)，并且還可與所需靶標之外的蛋白質(zhì)、尤其是具有高反應(yīng)性半胱氨酸的蛋白質(zhì)不可逆地反應(yīng)。

可逆共價藥物分子(即，含有具有第二吸電子基團的邁克爾受體的藥物)在口服用藥時可表現(xiàn)出較差的生物利用度或延遲的系統(tǒng)吸收(這可由曲線下的低血漿面積(AUC)和/或C_max值體現(xiàn))，從而導致體內(nèi)功效不理想。這類新藥的生物利用度差可部分歸因于這些藥物中可逆共價邁克爾受體部分具有反應(yīng)性。因此，通過限制可逆共價藥物暴露于胃(其中發(fā)生低 pH和消化酶或代謝酶和其他硫醇源的組合)，可以實現(xiàn)藥物系統(tǒng)暴露的顯著增加。

另外，限制不可逆共價藥物分子暴露于胃也可導致藥物系統(tǒng)暴露的顯著增加，以及潛在不良副作用諸如腹瀉、惡心、嘔吐和頭暈的減少。例如，當在十二指腸內(nèi)施用依魯替尼(一種不可逆共價結(jié)合的藥物分子) 時，與直接口服施用相比，生物利用度意外地從21％增加至100％，如通過 AUC測定(D.M.Goldstein，“Formulations Comprising Ibrutinib”，WO 2014/004707，2014年1月3日公布)。依魯替尼從胃繞道應(yīng)當提高生物利用度和/或減少或完全消除該藥物的潛在不良副作用，諸如腹瀉、惡心、嘔吐和頭暈。