[發明專利]載體介導的眼睛免疫耐受性

在審

• 申請號: 201780049218.8
• 申請日: 2017-07-26
• 公開（公告）號: CN110167958A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: M·L·赫希;B·C·吉爾戈
• 申請（專利權）人: 北卡羅來納大學教堂山分校;北卡羅萊納州立大學
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;C12N5/077;C12N15/63;C12N15/85;C12N15/861;C12N15/869
• 代理公司: 南京蘇創專利代理事務所(普通合伙) 32273
• 代理人: 楊勇

本發明涉及用于將人白細胞抗原G遞送至眼睛和/或角膜外植體的載體，以及使用該載體治療和/或預防角膜移植排斥和與免疫反應和/或血管形成相關的其他病癥的方法。

優先權聲明

本申請要求2016年7月26日提交的美國臨時申請序列號62/366,822的權益，其全部內容通過引用并入本文。

政府支持聲明

本發明是在國立衛生研究院給予的批準號AI072176和AR064369的政府支持下完成的。政府對本發明享有一定的權利。

技術領域

本發明涉及用于將人白細胞抗原G(HLA-G)遞送至眼睛和/或角膜外植體的載體，以及使用該載體治療和/或預防角膜移植排斥和與免疫反應和/或血管形成相關的其他病癥的方法。

背景技術

治療視力喪失進行的角膜植入是全世界最常見的組織移植形式，僅在美國就有大約47,000例。在低風險患者中，術后兩年的移植排斥率約為15％，其成功主要歸因于相對健康的角膜中沒有血管形成。相比之下，高風險角膜移植在僅兩年后就出現驚人的50-70％排斥率，并且許多患有嚴重角膜疾病的患者不建議進行該手術。這些高風險病例被定義為具有顯著量的預先存在的角膜血管形成和/或具有先前植入。目前的治療依賴于局部和全身皮質類固醇，其表現出較低的成功率和嚴重的不良副作用。

眼睛公認地是免疫特權部位，所指的部位就包括角膜。角膜的免疫特權狀態由幾種機制維持，包括血-眼屏障，沒有角膜淋巴管和脈管系統，角膜細胞上Fas配體的表達，角膜細胞上主要組織相容性復合物(MHC)I類和II類分子的低表達，角膜中央的成熟抗原呈遞細胞(APC)很少，房水和淚膜中具有免疫調節因子(如α黑素細胞刺激素和轉化生長因子β)，以及前房相關免疫偏離現象。當失去角膜免疫特權的任何部分時，角膜移植物被認為具有高排斥風險，可能出現眼部炎癥、感染、創傷和隨后的血管化。

角膜移植物排斥在手術后數周內發生，并且臨床表現為上皮或內皮排斥線、基質排斥帶、角膜厚度增加和前段炎癥(角膜后沉著物、房水閃光和細胞)。出現這種急性移植物排斥時，宿主受體T細胞能直接識別出供體APC表面上的供體MHC分子(I類和II類)，導致快速的效應物炎癥，這已被稱為移植物排斥的直接途徑。隨著移植后的時間的延長以及供體APC遷移出供體組織，將不太可能再發展出這種類型的排斥。但是，長期來講，當供體MHC分子被受體MHC分子吸收并由受體MHC分子呈遞給受體T細胞時，引發傳入免疫應答，也會發生移植失敗，這被稱為移植物排斥的間接途徑。因此，在角膜移植物排斥中MHC同種異體抗原的受體T細胞識別起著重要作用。

宿主細胞毒性T細胞(CD8⁺)識別供體I類抗原(上皮、基質和內皮細胞的HLA-A、B、C)，輔助性T細胞(CD4⁺)識別由APC呈遞的供體II類抗原(例如，淋巴細胞、巨噬細胞、朗格漢斯細胞和間質樹突細胞)，當它們被激活時上調趨化因子、細胞因子(IL-2、IFN-γ、巨噬細胞活化因子、遷移抑制因子)和毒性分子(包括一氧化氮、超氧化物自由基和腫瘤壞死因子α)，其中每一種都會損傷角膜同種異體移植物。這些細胞因子和趨化因子通過進一步表達II類抗原加強了炎癥。細胞毒性T淋巴細胞(CTL)是直接攻擊攜帶外來抗原細胞的主要效應細胞。除了適應性免疫應答之外，先天免疫應答的NK細胞和巨噬細胞也可能在角膜移植物排斥中起作用。角膜移植物的長期存活依賴于CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺調節性T細胞的發育，其對Foxp3⁺具有高表達并且能有效抑制T細胞增殖。