[發(fā)明專利]組胺-3受體反向激動劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑的三重組合產(chǎn)品

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780048908.1
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN109562180B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;阿尼爾·卡巴里·欣德;阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德;普拉迪普·賈亞拉揚;戈皮納德·比拉普涅尼;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇文生命科學(xué)有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/13;A61K31/27;A61K31/445;A61K31/5377;A61K31/55;A61P25/28
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發(fā)明涉及組胺?3受體反向激動劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑的組合。此外，本發(fā)明提供了與乙酰膽堿酯酶抑制劑和N?甲基?D?天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑組合或作為其輔助的組胺?3受體(H₃R)反向激動劑或其可藥用鹽，及其在治療認知障礙中的用途。本發(fā)明還提供了含有所述組合的藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑組合或作為其輔助的組胺-3受體(H₃R)反向激動劑或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及該組合和含有所述組合的藥物組合物在治療認知障礙中的用途。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(AD)是全世界癡呆癥的最常見原因。過去的和未來幾十年預(yù)測的AD病例數(shù)量呈指數(shù)上升，預(yù)計同樣地對發(fā)達經(jīng)濟體和發(fā)展中經(jīng)濟體的社會和醫(yī)療保健系統(tǒng)造成巨大壓力。AD還給患者的家庭和社會帶來了巨大的情感和經(jīng)濟負擔(dān)。

目前批準(zhǔn)用于AD的認知增強藥物清單并不長，并且歷史上一直關(guān)注乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加蘭他敏(galantamine))。這些藥物通過靶向乙酰膽堿酯酶(AChE)酶以抑制乙酰膽堿(ACh)水解成乙酸和膽堿來起作用。提高突觸中的ACh水平可以刺激膽堿能受體并促進記憶功能。盡管乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)可以暫時延緩AD中認知功能下降的進展，但其作用是中等的。ACh存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)兩者中，AChEI產(chǎn)生多種不良副作用，例如胃腸道紊亂、心動過緩和過度唾液分泌，這些副作用與對外周毒蕈堿膽堿能受體的作用有關(guān)(Expert Opinion on DrugSafety,3,2004,425–440)。AChE抑制劑類藥物的限制是其耐受性差，其功效不能持續(xù)，并且隨著疾病的進展其需要恒定的劑量滴度(Cochrane Database Systematic Reviews,2006,CD005593)，這導(dǎo)致顯著的患者不順從。這些副作用的發(fā)生率和嚴重程度隨著劑量的提高而提高，并且通常在治療開始時或劑量提高后更明顯。因此，對用于治療認知障礙的替代療法存在著未滿足的需求。

H₃R是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，主要在皮質(zhì)、海馬和紋狀體的前部表達。H₃R作為自受體(autoreceptor)和異受體(heteroreceptor)兩者起作用。其調(diào)節(jié)在認知、情緒和感覺門控中起重要作用的多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。初步文獻報道表明，H₃R拮抗劑可具有治療多種CNS疾病的有希望的效用，所述疾病包括AD、精神分裂癥、注意力缺陷多動障礙(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)、癲癇、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性疼痛和代謝障礙。已經(jīng)證明，多種研究化合物對這種受體的拮抗作用可以改善動物模型中的學(xué)習(xí)和記憶。

由于阻斷H₃R會調(diào)節(jié)組胺能和膽堿能活性，可預(yù)期H₃R反向激動劑補充和/或增強AChEI的認知功能。這可以繼而有助于降低副作用，同時具有更好的患者依從性，因此可以長期施用。

谷氨酸能系統(tǒng)也參與學(xué)習(xí)和記憶，并且是治療阿爾茨海默病的靶標(biāo)。美金剛(另一種批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病的治療)通過抑制過度刺激條件下的NMDA受體而作用于谷氨酸能系統(tǒng)。其可以起到保護谷氨酸神經(jīng)元免受過量谷氨酸刺激，同時提高信噪比的作用。已知谷氨酸神經(jīng)元在與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的腦區(qū)域中的膽堿能神經(jīng)元上具有突觸連接。

由于癡呆的原因和發(fā)展取決于不同的機制，因此使用以不同機制工作的藥物組合來治療AD可能是有利的。目前批準(zhǔn)用于AD的治療包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和NMDA受體拮抗劑美金剛的組合。然而，仍然需要新的藥物/組合來治療患有AD的患者。