[發明專利]用于治療與C反應蛋白相關的疾病的1-甲基煙酰胺

在審

• 申請號: 201780048301.3
• 申請日: 2017-07-16
• 公開（公告）號: CN109562108A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: K·帕爾卡;J·格比基;M·維佐科夫斯卡;E·A·塞法利
• 申請（專利權）人: 法米娜生物技術公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K45/06;A61K9/00;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10;A61P19/02;A61P25/00;A61P31/04;A61P35/00;A61P43/00;A61P31/06
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 劉文娜;郗名悅

1?MNA或其藥學上可接受的鹽用于降低血液或血清CRP水平低于10mg/L的受試者的心血管疾病風險的用途。本公開還公開了有效降低血液或血清CRP水平的量的1?MNA或其藥學上可接受的鹽用于治療諸如類風濕性關節炎、結腸癌、乳腺癌、肺癌、感染、炎性腸病、紅斑狼瘡、肺炎球菌肺炎、風濕熱、肺結核、腎衰竭、肌萎縮性脊髓側索硬化或它們的組合的疾病的用途。

發明領域

本發明屬于與C反應蛋白相關的疾病的治療的領域。

發明背景

1-甲基煙酰胺(1-MNA)是一種季吡啶鎓化合物。它是煙酰胺的代謝物。1-MNA可以各種藥學上可接受的鹽形式(例如1-MNA氯化物)存在。

C反應蛋白(CRP)是由肝臟合成的血漿蛋白，是靈敏且動態的全身性炎癥標記。CRP是環狀的急性期五聚體蛋白質，巨噬細胞和T細胞分泌白細胞介素-6后引發炎癥，CRP水平響應于炎癥而升高。CRP與在死亡或垂死細胞和某些類型的細菌的表面上表達的溶血磷脂酰膽堿結合，通過C1Q復合物激活補體系統。Thompson,D.等人The physiologicalstructure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholineStructure 7(2):169–77(1999)。CRP是正五聚蛋白家族的成員。CRP是先天免疫系統的模式識別受體(PRR)，用于鑒定抗原的存在。血液或血清CRP水平的量可通過血液測試來確定。

在具有某種程度的炎癥的所有疾病中，CRP水平升高。CRP在炎癥發作后2小時內升高，在第48小時達到峰值。它的半衰期為約18小時。CRP水平取決于其產生速率，這與促發因素的嚴重程度有關。CRP水平升高被視為炎性疾病的“標記”。CRP水平下降或減低被視為炎癥減少的指標。

在對重度感染或嚴重組織損傷的急性反應期間，循環中的CRP濃度可增加高達10,000倍。通常，血液或血清CRP水平大于10mg/L表明存在至少一種正在發生的炎性疾病。各種研究表明，慢性內部炎癥可導致許多嚴重的與年齡相關的疾病，包括心臟病、某些形式的癌癥和神經退行性疾患諸如阿爾茨海默病和帕金森病。

鑒定有發展心血管疾病風險但目前缺乏癥狀的個體在一級預防中很重要。心血管風險預測算法依賴于核心風險因素，諸如血壓、吸煙狀況、血脂過多或血脂異常以及是否存在糖尿病。血脂異常是血液中含有異常量的脂質這樣一種病癥。血脂異常的特征是血液甘油三酯水平(TG)升高，血液低密度脂蛋白(LDL)升高，血液總膽固醇升高，血液高密度脂蛋白(HDL)水平低，血液載脂蛋白B(apo B)水平升高，血液載脂蛋白A1(apo A1)升高或它們的組合。

這些心臟病和中風的核心傳統危險因素主要來自20世紀60年代早期的弗雷明漢心臟研究(Framingham Heart Study)。這些風險因素及其與年齡和性別的相互作用在20世紀80年代被編入弗雷明漢風險評分(Framingham Risk Score)，該評分已被用于評估個體的心血管疾病風險。

弗雷明漢風險評分具有局限性，因為它們并不總能充分預測心血管疾病(例如冠心病(CHD))的風險。參見Risk factors for atherosclerosis,Highlights,XVInternational Symposium on Atherosclerosis,第2頁,(2009年6月14-18日)。例如，個體患有心血管疾病，但依據傳統因素(例如，血液脂質諸如TG和/或LDL-膽固醇的水平在正常范圍內)卻被分類為低疾病風險。據報道，大多數血管事件發生在沒有非常高的LDL-膽固醇水平跡象的個體之中。Ridker P.M.等人,Should C-Reactive Protein Be Added toMetabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk？Circulation 109:2818-2825(2004)。約20％的心血管事件發生在尚未發現傳統風險因素的個體中。