[發(fā)明專利]抗EGFR抗體藥物偶聯(lián)物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780047927.2
• 申請日: 2017-06-07
• 公開（公告）號: CN109600993A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: E.R.博黑爾特;M.布倫科;G.多赫蒂;R.R.弗雷;A.A.朱德;A.C.菲利普斯;宋曉宏;A.J.索爾斯;G.M.薩利文;陶志福
• 申請（專利權(quán)）人: 艾伯維公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61P35/00;C07K16/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 任曉華;周齊宏

1.一種抗人表皮生長因子受體(hEGFR)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，其包含通過接頭的方式與抗hEGFR抗體連接的藥物，其中該藥物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式(IIa)的Bcl-xL抑制劑：

(IIa)

其中：

Ar選自并任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵基、氰基、甲基、和鹵代甲基；

Z¹選自N、CH、和C-CN；

Z²選自NH、CH2、O、S、S(O)、和S(O)₂；

R¹選自甲基、氯、和氰基；

R²選自氫、甲基、氯、和氰基；

R⁴是氫、C_1-4鏈烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基或C_1-4羥烷基，其中R⁴C_1-4鏈烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4羥烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：OCH₃、OCH₂CH₂OCH₃、和OCH₂CH₂NHCH₃；

R^10a、R^10b、和R^10c各自彼此獨立地選自氫、鹵基、C_1-6鏈烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、和C_1-6鹵代烷基；

R^11a和R^11b各自彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、鹵代甲基、羥基、甲氧基、鹵基、CN和SCH₃；

n是0、1、2或3；并且

#代表與接頭的附接點：

其中該抗hEGFR抗體具有以下特征：

該抗體結(jié)合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQ ID NO：45)內(nèi)的表位或在競爭性結(jié)合分析中與第二抗hEGFR抗體競爭結(jié)合表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)(SEQ ID NO：33)，其中第二抗EGFR抗體包含含有SEQ ID NO：1中所示氨基酸序列的重鏈可變域和含有SEQ ID NO：5中所示氨基酸序列的輕鏈可變域；并且

該抗體與EGFR(1-525)(SEQ ID NO：47)結(jié)合，如通過表面等離子體共振所測定的，解離常數(shù)(K_d)為約1×10^-6M或更低。

2.如權(quán)利要求1所述的ADC，其是根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物：

(I)

其中：

D是具有式(IIa)的Bcl-xL抑制劑藥物；

L是接頭；

Ab是抗hEGFR抗體；

LK代表將接頭(L)連接至抗hEGFR抗體(Ab)的共價鍵；并且

m是范圍從1至20的整數(shù)。

3.如權(quán)利要求1或2所述的ADC，其中Ar是未取代的。

4.如權(quán)利要求3所述的ADC，其中Ar是

5.如權(quán)利要求1或2所述的ADC，其中R^10a、R^10b、和R^10c各自是氫。

6.如權(quán)利要求1或2所述的ADC，其中R^10a、R^10b和R^10c之一是鹵基，并且其他是氫。

7.如權(quán)利要求1或2所述的ADC，其中Z¹是N。

8.如權(quán)利要求1或2所述的ADC，其中R¹是甲基或氯。