[發明專利]N;N-雙-2-巰基乙基間苯二甲酰胺的新用途

在審

• 申請號: 201780046065.1
• 申請日: 2017-08-04
• 公開（公告）號: CN109562179A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 博伊德·尤金·哈利;雷格納·阿克塞爾·西奧多·克林伯格
• 申請（專利權）人: 埃梅拉米德有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/166;A61K31/167
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 李博;柳春琦

提供了用于治療或預防撲熱息痛毒性的化合物N,N?雙?2?巰基乙基間苯二甲酰胺(NBMI)或其藥學上可接受的鹽和/或衍生物。這類化合物可特別用于治療或預防與撲熱息痛毒性相關的急性肝衰竭。

技術領域

本發明涉及化合物N,N-雙-2-巰基乙基間苯二甲酰胺(NBMI)及其藥學上可接受的鹽和/或衍生物的新醫療用途。特別地，本發明涉及這種化合物用于治療或預防撲熱息痛的毒性作用的用途，所述毒性作用可能由于撲熱息痛用藥過量的毒性作用而發生。更特別地，本發明可涉及由于撲熱息痛毒性而發生的急性肝衰竭的治療或預防。

背景技術

在本說明書中列出或討論顯然在之前公開的文件不必看作承認所述文件是現有技術狀態的一部分或者是公知常識。

由肝臟損害引起的肝病代表嚴重的并且經常是致命的狀況。急性肝衰竭(ALF)是最嚴重的肝病，在患者中具有很高的死亡率。ALF具有許多潛在的病因，包括肝病進展(例如病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病)，以及藥物的毒性作用。

在已知可能會引起肝損害從而導致ALF的那些藥物中，撲熱息痛的毒性特別危險，特別是由于其可能會導致肝組織迅速損害，經常會引起不可修復的肝損害，并因此引起不可逆的肝衰竭。

撲熱息痛(還稱作對乙酰氨基酚)是一種廣泛使用的有效的輕度疼痛至中度疼痛的止疼藥。但是，由于它在僅僅稍微高于有效治療劑量的劑量下就是高度毒性的，因此意外的撲熱息痛中毒是一個嚴重的風險。此外，由于通常已知撲熱息痛在過量施用時會具有傷害作用，因此通過用藥過量故意撲熱息痛中毒在具有自殺傾向的那些人中用作自我傷害的一種方式。由于這些原因，撲熱息痛用藥過量是最常見形式的批準藥物的中毒，每年單單在美國和歐洲就會引起超過100,000起的急救事件。

施用之后，撲熱息痛在肝臟中代謝為毒性中間體N-乙?；?對-苯醌亞胺(NAPQI)，其在正常情況下通過與內源性抗氧化劑谷胱甘肽結合來解毒，隨后作為非毒性的半胱氨酰撲熱息痛排出。但是，在受到壓力時，例如在撲熱息痛用藥過量的情況下，肝臟中的谷胱甘肽儲存被消耗掉，引起氧化應激并形成NAPQI-蛋白加成物，其繼而會迅速引起肝損害。在嚴重情況下，這一毒性作用會引起ALF，如果不進行治療，可能會引起死亡。

撲熱息痛毒性的標準治療是在長時間內施用高劑量的N-乙酰基半胱氨酸(NAC)。NAC是一種半胱氨酸的類似物，它是谷胱甘肽的一種前體，因此據信會補充肝臟中的谷胱甘肽儲存，從而恢復其保護作用。當在攝入毒性劑量的撲熱息痛的8小時內施用時，NAC可有效治療撲熱息痛的毒性。但是，如果在攝入撲熱息痛8小時以上之后施用，NAC治療的有效性會迅速減弱，這是由于這時的谷胱甘肽水平已經降低太多(大約低于正常水平的70％)，不能與所有的NAPQI代謝物結合，這會引起肝臟的損害。盡管NAC本身在體外確實會與NAPQI結合，但是NAC不能阻止體內中毒。

因此對于開發用于治療和預防由撲熱息痛毒性引起的肝損害的新的有效替代療法存在顯著的臨床上未滿足的需求。

N,N-雙-2-巰基乙基間苯二甲酰胺(NBMI)首先在以US專利號US6,586,600B2授權的專利申請中公開。其作為膳食補充劑的用途在美國專利申請2010/0227812中進行了公開，并且還知道它是像汞、鉻和鉛這樣的重金屬的螯合劑。NBMI的類似物除了其它之外還在授權的美國專利US8,426,368B2以及國際專利申請WO2011/038385和WO2012/121798中進行了公開。

但是，不存在與NBMI或其衍生物用于治療或預防由撲熱息痛毒性引起的肝損害的潛在用途相關的教導或建議。

發明內容

我們現在出乎意料地發現，撲熱息痛用藥過量之后施用NBMI可預防或減小肝損害，從而提供治療或預防撲熱息痛毒性的有效方法。因此NBMI顯示針對撲熱息痛毒性和與撲熱息痛毒性相關的急性肝衰竭的改進療法具有很大前景。