[發明專利]劑量方案設計相關的材料與方法

在審

• 申請號: 201780045896.7
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN109478421A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: H·P·格里姆;B·里巴;V·泰希格雷貝爾
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: G16H20/10
• 分類號: G16H20/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

1.一種用于確定治療劑最佳給藥方案的方法，所述方法包括：

a)使用在治療劑給藥后的一個或多個時間點從一位或多位個體獲得的數據模擬模型；其中數據包括涉及非結合型治療劑的量的PK數據；

其中模型是：

其中：

[Ab]_free是血漿中非結合型治療劑的濃度，

[IL2R]_free是血液中表達IL2受體的非結合型免疫細胞的濃度，并且依據k_in/k_out給出，或任選地從PD數據獲得，

[Complex]是治療劑和表達IL-2受體的免疫細胞(IL2R+細胞)之間復合物的濃度，

k_clear是治療劑從血漿消除的恒定速率并具有0.02和0.04小時^-1之間的值；

k_on是治療劑和表達IL-2受體的免疫細胞之間復合物的締合速率并具有0.26和4.5μM·^-1h^-1之間的值；

k_off是治療劑和表達IL-2受體的免疫細胞之間復合物的解離速率并具有0.0035和0.02h^-1之間的值，

k_in是血漿中IL2R+細胞的恒定內流速率并具有0.0006和0.0144μM.h^-1之間的值；

k_out是血漿中IL2R+細胞的天然衰變速率并具有0.0018和0.069h^-1之間的值，

k_int是治療劑的內化速率并具有0.0066和0.023h^-1之間的值；并且

η是血漿中IL2R+細胞因治療劑結合(內化)而擴充的恒定速率并具有1.02和3.31之間的值；

b)基于補償游離型治療劑減少所要求的治療劑增加，提供最佳劑量方案；

其中治療劑是能夠靶向IL2R的化合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中PK數據是向一位或多位個體給予治療劑后的一個或多個時間點處血漿中非結合型治療劑的濃度。

3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中數據還包括PD數據，所述PD數據包括用治療劑治療一位或多位個體后的一個或多個時間點處血液中IL2R+細胞的濃度。

4.根據權利要求2或權利要求3所述的方法，其中一個或多個時間點包括向一位或多位個體給藥后0和120小時之間的三個或更多個時間點。

5.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中一個或多個時間點在向一位或多位個體初始給予治療劑之后。

6.根據權利要求3所述的方法，其中通過測量可溶性CD25的濃度確定血液中IL2R+細胞的濃度。

7.根據權利要求3所述的方法，其中通過測量選自CD4+、CD8+、NK細胞、T細胞和B細胞中的一種或多種免疫細胞的濃度確定血液中IL2R+細胞的濃度。

8.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中k_clear具有0.025和0.035小時^-1之間的值；k_on具有1和3.5μM·^-1h^-1之間的值；k_off具有0.006和0.018h^-1之間的值；k_in具有0.002和0.0035μM.h^-1之間的值；k_out具有0.005和0.02h^-1之間的值；k_int具有0.01和0.02h^-1之間的值；并且η具有1.5和2.0之間的值。

9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中治療劑包含IL2多肽、其變體或片段。