[發(fā)明專利]一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物的晶型、鹽型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780045482.4
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN109563097B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛魏魏;吳顥;郭強;鄭學(xué)建;廖勇剛
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/275;A61P29/00
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11317
• 代理人: 蘇霞

本發(fā)明公開了一種7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶類化合物晶型、鹽型及其制備方法，還包括所述晶型和鹽型在制備治療關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物晶型、鹽型及其制備方法，還包括所述晶型和鹽型在制備治療關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

JAK屬于參與炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新(turnover)受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病的酪氨酸激酶家族。本發(fā)明還提供所述化合物、含有所述化合物的藥物組合物的生產(chǎn)方法和通過施用本發(fā)明化合物預(yù)防和/或治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病的方法。

Janus激酶(JAK)是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號從膜受體到STAT轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了四種JAK家族成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。當(dāng)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合時，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磷酸化，隨后STATs磷酸化，然后遷移至細(xì)胞核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適用于干擾素、大多數(shù)白細(xì)胞介素以及多種細(xì)胞因子和內(nèi)分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。

遺傳學(xué)模型和小分子JAK抑制劑的組合研究揭示了幾種JAKs的治療潛能。通過小鼠和人遺傳學(xué)確證JAK3是免疫抑制靶點(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制劑成功用于臨床開發(fā)，最初用于器官移植排斥，但后來也用于其它免疫炎性適應(yīng)證，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病和克隆病(http：//clinicaltrials.gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經(jīng)通過人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證(Levy D.和Loomis C.(2007))。JAK1是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點。將JAK1與其它JAKs雜二聚化以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子驅(qū)動的促炎信號傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAK1和/或其它JAK對于一系列炎性病癥和其它由JAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動的疾病是具有治療益處的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式化合物1的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：12.38±0.2°、13.34±0.2°、22.09±0.2°。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：12.38±0.2°，13.34±0.2°，15.85±0.2°，22.09±0.2°，23.71±0.2°，25.38±0.2°，26.21±0.2°，26.81±0.2°。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD圖譜解析數(shù)據(jù)如表1所示。

表1：化合物1的A晶型XRPD圖譜解析數(shù)據(jù)

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示掃描量熱曲線在314.89℃±2℃處具有吸熱峰。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC圖譜如圖2所示。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，熱重分析曲線在120.00±2℃處失重達(dá)0.2516±0.2％。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA圖譜如圖3所示。

本發(fā)明還提供了化合物1的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：12.25±0.2°、21.97±0.2°、23.62±0.2°。