[發明專利]用于治療癌癥的組合療法

在審

• 申請號: 201780045352.0
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN109475542A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: 約翰·H·布什韋勒;阿努拉德哈·伊倫杜拉
• 申請（專利權）人: 弗吉尼亞大學專利基金會
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;C07D403/14;A61K31/44;A61P35/02
• 代理公司: 深圳永慧知識產權代理事務所(普通合伙) 44378
• 代理人: 黃鑫

本發明涉及用于治療inv(16)白血病的方法和組合物且特別涉及急性髓樣白血病的治療。本發明公開了治療inv(16)白血病的方法，其包括向有此需要的受試者施用a)式(1)的化合物和b)化學治療劑的治療有效組合的步驟，所述化學治療劑選自由以下組成的組：吡柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、多柔比星、道諾霉素、伊達比星、表柔比星、阿糖胞苷、其藥學上可接受的鹽和混合物。所述治療有效組合協同抑制inv(16)白血病細胞的增殖。本發明還涉及藥物組合物，其包含所述式(1)的化合物和所述化學治療劑的治療有效組合和藥學上可接受的賦形劑。

關于聯邦贊助的研究和開發的聲明

本發明是在由國立衛生研究院(National Institutes of Health)撥款的基金號CA108056和CA140398的政府支持下完成的。政府擁有本發明中的某些權利。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年7月27日提交的美國申請號62/367,263的優先權，該美國申請通過引用并入本文。

技術領域

本發明大體上涉及治療白血病的組合物和方法。更具體地，本發明涉及使用化學治療劑和特異性轉錄因子抑制劑的協同組合治療的組合物和方法。

背景技術

急性髓樣白血病(AML)是成人白血病的最常見形式。在具有染色體倒位inv(16)(p13q22)的AML中表達的轉錄因子融合CBFβ-SMMHC(核心結合因子β和平滑肌肌球蛋白重鏈)在與轉錄因子RUNX1的結合方面勝過野生型CBFβ，解調造血中的RUNX1活性并誘導AML。目前利用非選擇性細胞毒性化療進行的inv(16)AML治療產生良好的初始反應，但長期存活有限。

CBF是異二聚體轉錄因子，由結合DNA的RUNX亞基(由三種基因之一編碼：RUNX1、RUNX2或RUNX3)和非結合DNA的CBFβ亞基構成，這增加了RUNX蛋白質對DNA的親和力。所有三種RUNX蛋白質以及CBFβ均已被證明是特定發育途徑的關鍵調節因子。RUNX1和CBFβ對于永久造血(definitive hematopoiesis)來說是必不可少的，其中它們調控與干細胞和祖細胞的增殖、分化和存活相關的基因的表達。RUNX2通過對骨骼發育關鍵的基因的轉錄調控，對于正常骨骼形成來說是必不可少的。RUNX1和RUNX3兩者在神經元發育中都起著關鍵作用。

基于RUNX蛋白質和CBFβ在正常發育中的關鍵作用，它們是許多癌癥中的改變靶標。RUNX1和CBFβ兩者都在急性髓樣白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)患者亞組中經歷染色體易位，其中相應的融合蛋白已被清楚地證明是疾病的驅動因素。對于融合蛋白AML1-ETO和TEL-AML1，所述融合蛋白與CBFβ的結合已被證明對于轉化是必不可少的。RUNX1在AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)患者亞組中突變。

蛋白質-蛋白質相互作用的小分子抑制劑，特別是在轉錄因子的背景下，仍然是一個相對新生的領域，部分原因是長期以來人們普遍認為這類相互作用是“無藥可及的(undruggable)”，即靶向此類相互作用成功的可能性非常低。隨著影響蛋白質-蛋白質相互作用(包括轉錄因子)的小分子抑制劑的成功案例越來越多，這種范式正在明顯發生變化。另外，表觀遺傳信號傳導蛋白質的小分子抑制劑如BRD4或EZH2抑制劑的最近發展清楚地表明，特別是轉錄的小分子調節是癌癥治療的潛在有力方法。

通過引用并入本文的美國專利號8,748,618和9,221,764報道了CBFβ-SMMHC和RUNX1的Runt結構域之間的蛋白質-蛋白質相互作用的小分子抑制劑，所述小分子抑制劑結合至CBFβ-SMMHC的CBFβ部分。美國專利號8,748,618和9,221,764中公開的二聚體抑制劑顯示出對inv(16)細胞系的增強效力和對非inv(16)細胞系的最小作用。