[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療呼吸道感染的內(nèi)酰胺

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780044844.8
• 申請(qǐng)日: 2017-07-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109475526A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·J·帕里;P·潘塔隆;P·威廉姆斯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 荷蘭聯(lián)合利華有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4015
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4015;A61P31/00;A61K31/402;A61K31/40
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 吳亦華;袁元

用于治療患有囊性纖維化的患者中的呼吸道感染，包括慢性肺部感染的內(nèi)酰胺。

本申請(qǐng)要求2016年7月21日提交的EP16180612.0的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容為了所有目的以其整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療呼吸道感染的方法的內(nèi)酰胺。

背景技術(shù)

盡管抗生素有所進(jìn)展，細(xì)菌性呼吸道感染仍然是一個(gè)主要問(wèn)題，特別是在非常年輕的人、老年人和患有危害肺和/或免疫系統(tǒng)的某些疾病的人中。慢性呼吸道感染降低患者的生活質(zhì)量，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，并且往往會(huì)縮短生命。

例如，囊性纖維化患者通常患有慢性細(xì)菌性肺部感染。發(fā)達(dá)國(guó)家患有囊性纖維化的人的平均預(yù)期壽命不到50年，其中80％的這些死亡是歸因于肺部問(wèn)題。實(shí)際上，囊性纖維化的臨床治療中最一致的方面是限制和治療由粘稠黏液和感染引起的肺損傷，目的是維持生活質(zhì)量。靜脈注射、吸入和口服抗生素用于治療慢性和急性感染。

由于許多這些細(xì)菌感染的慢性特性，通常需要長(zhǎng)期使用抗生素治療。類(lèi)似地，由于惡性呼吸病況的危險(xiǎn)，預(yù)防性地治療患有病況如囊性纖維化的人是常見(jiàn)的。長(zhǎng)期使用抗微生物劑可導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)化以在特定患者的呼吸系統(tǒng)的局部環(huán)境和整個(gè)患者群體兩者內(nèi)產(chǎn)生抗性。

耐藥細(xì)菌和真菌的出現(xiàn)帶來(lái)了重大的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)可以克服耐藥性問(wèn)題的抗微生物劑。細(xì)菌和真菌通常以四種方式產(chǎn)生耐藥性：產(chǎn)生用于降解藥物的代謝酶，改變其靶標(biāo)以使藥物無(wú)效，表達(dá)高水平的外排蛋白質(zhì)，其將藥物“泵出”以降低其濃度，和誘導(dǎo)生物膜形成以防止藥物滲透到細(xì)菌中。

WO2007/085042(Biosignal Limited)描述了某些內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)及其在治療細(xì)菌感染中的用途。

WO2014/118240(Unilever)描述了包含內(nèi)酰胺和助水溶物的抗微生物組合物。

WO2014/183164(Kumar，Perry和Kit)描述了某些N-官能化二氫吡咯酮化合物和用于制備與二氫吡咯酮化合物連接的表面的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是基于發(fā)明人對(duì)某些內(nèi)酰胺化合物的不尋常生物學(xué)性質(zhì)的理解和見(jiàn)解，以及這些化合物由于其生物學(xué)特征而在治療方法中的效用。

本文描述的內(nèi)酰胺是抗細(xì)菌的。它們特別的生物學(xué)特性使它們令人驚訝地適用于呼吸道感染的治療，特別是在慢性呼吸道感染的長(zhǎng)期治療(包括預(yù)防性治療)中。

在第一方面，本發(fā)明因此涉及用于治療受試者中的呼吸道感染的方法的內(nèi)酰胺。

適合地，感染是細(xì)菌感染，其中牽涉到假單胞菌(通常但不一定是銅綠假單胞菌)。

合適地，內(nèi)酰胺是式I或式II的內(nèi)酰胺：

其中Ar是任選取代的苯基，并且R¹是H或C_1-4烷基。

因此，在第一方面，本發(fā)明可提供用于治療受試者中的呼吸道感染的方法的式I或式II的內(nèi)酰胺，其中Ar是任選取代的苯基，所述任選的取代基選自鹵素和C_1-4烷基。

在某些情況下，Ar是未取代的。在某些情況下，Ar被取代。在這種情況下，2、3、4、5和6位各自可被取代或未被取代。例如，Ar可以是2,4-二取代的，3,4-二取代的，2,4,6-三取代的，3,4,5-三取代的，2,3,4-三取代的，2,4,5-三取代的，等等

合適的取代基R²包括鹵素，C_1-4烷基，OH，C_1-4烷氧基，CF₃，OF₃。