[發明專利]司維司群抗體-藥物綴合物和使用方法

有效

• 申請號: 201780043931.1
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN109476648B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: T·皮洛;A·G·波爾森;鄭冰
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;A61K31/352;C07K19/00;A61K47/68;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 岑曉東

1.一種司維司群(silvestrol)-接頭中間體化合物,其選自:

2.權利要求1的司維司群-接頭中間體化合物,其選自:

3.一種包含經由接頭共價附著至司維司群藥物模塊的抗體的抗體-藥物綴合物化合物,其選自式Ia和Ib:

或其藥學可接受鹽,

其中該抗體-藥物綴合物化合物是通過使抗體Ab與權利要求2的司維司群-接頭中間體化合物反應而生成的，

R^a是CH₃O；

L是接頭；

p是1至8的整數；且

Ab是結合一種或多種選自(1)-(53)的腫瘤相關抗原或細胞表面受體的抗體:

(1)BMPR1B(骨形態發生蛋白受體-IB型)；

(2)E16(LAT1,SLC7A5)；

(3)STEAP1(前列腺的六次跨膜上皮抗原)；

(4)MUC16(0772P,CA125)；

(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞強化因子,間皮素)；

(6)Napi2b(NAPI-3B,NPTIIb,SLC34A2,溶質載體家族34(磷酸鈉),成員2,II型鈉依賴性磷酸轉運蛋白3b)；

(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,腦信號蛋白5b Hlog,sema域,七次血小板反應蛋白重復(1型和1型樣),跨膜域(TM)和短胞質域,(腦信號蛋白)5B)；

(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA2700050C12基因)；

(9)ETBR(內皮縮血管肽B型受體)；

(10)MSG783(RNF124,假設的蛋白質FLJ20315)；

(11)STEAP2(HGNC_8639,IPCA-1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前列腺癌相關基因1,前列腺癌相關蛋白1,前列腺的六次跨膜上皮抗原2,六次跨膜前列腺蛋白)；

(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,瞬時受體潛在陽離子通道,亞家族M,成員4)；

(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,畸胎癌衍生的生長因子)；

(14)CD21(CR2(補體受體2)或C3DR(C3d/埃巴二氏病毒受體)或Hs73792)；

(15)CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫球蛋白相關β),B29)；

(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(含SH2域的磷酸酶錨定蛋白1a),SPAP1B,SPAP1C)；

(17)HER2；

(18)NCA；

(19)MDP；

(20)IL20Rα；

(21)短小蛋白聚糖；

(22)EphB2R；

(23)ASLG659；

(24)PSCA；

(25)GEDA；

(26)BAFF-R(B細胞活化性因子受體,BLyS受體3,BR3)；

(27)CD22(B細胞受體CD22-B同等型)；

(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫球蛋白相關α)；

(29)CXCR5(伯基特氏淋巴瘤受體1)；

(30)HLA-DOB(MHC II類分子的β亞基(Ia抗原))；

(31)P2X5(嘌呤能受體P2X配體門控離子通道5)；

(32)CD72(B細胞分化抗原CD72,Lyb-2)；

(33)LY64(淋巴細胞抗原64(RP105),富亮氨酸重復(LRR)家族的I型膜蛋白)；

(34)FcRH1(Fc受體樣蛋白1)；

(35)FcRH5(IRTA2,免疫球蛋白超家族受體易位相關的2)；

(36)TENB2(推定的跨膜蛋白聚糖)；

(37)PMEL17(silver同系物；SILV；D12S53E；PMEL17；SI；SIL)；

(38)TMEFF1(具有EGF樣和兩個促卵泡素抑制素樣域的跨膜蛋白1；Tomoregulin-1)；

(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受體α1；GFRA1；GDNFR；GDNFRA；RETL1；TRNR1；RET1L；GDNFR-α1；GFR-α-1)；

(40)Ly6E(淋巴細胞抗原6復合物,基因座E；Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-1)；

(41)TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾(Xenopus laevis))；SHISA2)；

(42)Ly6G6D(淋巴細胞抗原6復合物,基因座G6D；Ly6-D,MEGT1)；

(43)LGR5(含富亮氨酸重復的G蛋白偶聯受體5；GPR49,GPR67)；

(44)RET(ret原癌基因；MEN2A；HSCR1；MEN2B；MTC1；PTC；CDHF12；Hs.168114；RET51；RET-ELE1)；

(45)LY6K(淋巴細胞抗原6復合物,基因座K；LY6K；HSJ001348；FLJ35226)；

(46)GPR19(G蛋白偶聯受體19；Mm.4787)；

(47)GPR54(KISS1受體；KISS1R；GPR54；HOT7T175；AXOR12)；

(48)ASPHD1(含天冬氨酸β-羥化酶域的1；LOC253982)；

(49)酪氨酸酶(TYR；OCAIA；OCA1A；酪氨酸酶；SHEP3)；

(50)TMEM118(環指蛋白,跨膜2；RNFT2；FLJ14627)；

(51)GPR172A(G蛋白偶聯受體172A；GPCR41；FLJ11856；D15Ertd747e)；

(52)CD33；和

(53)CLL-1。