[發(fā)明專利]增強(qiáng)抗微生物劑的組合物和方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201780043787.1
• 申請日: 2017-07-13
• 公開（公告）號: CN109562094A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: E·布雷納;E·哈勃;A·祖洛夫-沙尼;A·施穆勒維茨
• 申請（專利權(quán)）人: 希拉匹克斯生物科學(xué)有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/16;A61K31/65;A61K31/7036
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;張廣育

本發(fā)明提供藥物組合物，其包含抗微生物劑與至少一種大麻素和/或N?酰基乙醇胺的組合，并提供其在預(yù)防或治療微生物感染和/或微生物生物膜中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)多種抗微生物劑和/或使其副作用最小化的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包含抗微生物劑、大麻素和任選的N-酰基乙醇胺的組合的藥物組合物，及其在治療和/或預(yù)防微生物生物膜形成和微生物誘導(dǎo)的病變中的用途。

背景技術(shù)

抗微生物劑是一種殺死微生物或抑制其生長的藥劑。抗微生物藥物可根據(jù)它們主要針對起作用的微生物進(jìn)行分組。例如，抗生素用于抵抗細(xì)菌、抗真菌劑用于抵抗真菌。

抗生素又稱抗菌劑，是一種用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的抗微生物藥物。它們可殺死或抑制細(xì)菌的生長。雖然存在許多不同類型的抗生素，但它們都以兩種方式之一起作用。殺菌性抗生素(例如：青霉素)殺死細(xì)菌。抑菌劑阻止細(xì)菌繁殖。由于每種類型的抗生素僅對一些類型的細(xì)菌或寄生蟲起作用，因此使用不同的抗生素治療不同類型的感染。

在20世紀(jì)，抗生素徹底變革了醫(yī)學(xué)，并在發(fā)達(dá)國家(與疫苗接種一起)有效地根除了例如結(jié)核病等疾病。它們的豐富性和有效性導(dǎo)致了過度使用而促使細(xì)菌對一些抗生素產(chǎn)生耐藥性及在一些情況下產(chǎn)生多重耐藥性(MDR)。這已經(jīng)導(dǎo)致了抗微生物劑和抗生素耐藥性的普遍問題，從而促使世界衛(wèi)生組織(WHO)將抗微生物劑耐藥性歸類為“嚴(yán)重威脅”。在2009年，歐洲疾病預(yù)防和控制中心(ECDC)報告說，在歐盟每年估計有25,000人死于抗生素耐藥性細(xì)菌感染(ECDC/EMEA Joint Technical Report，″The bacterial challenge：timeto react″，出版于2009年9月17日)。

另外，一些抗生素與一系列不良副作用有關(guān)。取決于所使用的抗生素、靶標(biāo)微生物生物體和個體患者，副作用的范圍從輕微到嚴(yán)重。這些副作用可反映抗生素的藥理學(xué)或毒理學(xué)性質(zhì)，或者可能涉及超敏反應(yīng)或過敏癥。不良反應(yīng)的范圍從發(fā)燒和惡心到主要的過敏反應(yīng)，包括光敏性皮炎和過敏癥。例如，常見的副作用為由于腸道中菌種組成的破壞導(dǎo)致的腹瀉，導(dǎo)致例如致病細(xì)菌如艱難梭菌(Clostridium dificile)過度生長。抗菌劑也可以影響陰道菌群，并且可導(dǎo)致念珠菌屬的酵母菌種在外陰-陰道區(qū)域中過度生長。與其他藥物的相互作用可能導(dǎo)致額外的副作用，例如給予喹諾酮類抗生素和全身性皮質(zhì)類固醇會增加肌腱損傷的風(fēng)險。此外，在人類和小鼠模型中，在生長早期暴露于抗生素與體重增加相關(guān)(Katrina Ray，Nature Reviews Endocrinology，201，Vol.28，第623頁)。

此外，一些細(xì)菌形成稱為生物膜的致病結(jié)構(gòu)。生物膜是細(xì)胞彼此粘附的任何一組微生物，并且這些細(xì)胞經(jīng)常粘附在生物或非生物表面上。這些粘附細(xì)胞通常嵌入胞外多聚物質(zhì)(EPS)的自身產(chǎn)生的基質(zhì)中。生物膜胞外多聚物質(zhì)基質(zhì)通常是由細(xì)胞外DNA、蛋白質(zhì)和多糖組成的聚合聚集物。微生物由于許多因素形成生物膜，可包括表面上特異性或非特異性附著位點的細(xì)胞識別、營養(yǎng)誘因，或在一些情況下通過將細(xì)胞暴露于亞抑制濃度的抗生素。當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)換為生物膜生長模式時，在行為上它會經(jīng)歷表型變化，其中大量基因位點被差異調(diào)節(jié)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)生物膜涉及體內(nèi)多種微生物感染，據(jù)估計占所有感染的80％(Biel MA，Methods Mol.Biol，2010，Vol.635，第175-194頁)。其中涉及生物膜的感染過程包括細(xì)菌性陰道病、尿道感染、導(dǎo)管感染、中耳感染、牙菌斑形成、牙齦炎、隱形眼鏡沉淀，以及更多致命過程如心內(nèi)膜炎、囊性纖維化感染，和永久性留置裝置(如關(guān)節(jié)假體和心臟瓣膜)感染。最近，已經(jīng)注意到在愈合或治療已感染的皮膚傷口中，細(xì)菌生物膜可削弱皮膚傷口愈合并降低局部抗菌功效。早期檢測到傷口中的生物膜對于成功地處理慢性傷口是至關(guān)重要的。盡管已經(jīng)開發(fā)了許多技術(shù)來識別可見傷口中的細(xì)菌，但是只有很少能夠快速且準(zhǔn)確地識別細(xì)菌生物膜。