[發(fā)明專利]抑制PI3K的喹唑啉酮衍生物及含其的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780043603.1
• 申請日: 2017-07-13
• 公開（公告）號(hào): CN109475559B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金鐘宇;李致雨;洪琇智
• 申請（專利權(quán)）人: (株式會(huì)社)生命程道
• 主分類號(hào): A61K31/52
• 分類號(hào): A61K31/52;A61K31/517;C07D473/34;C07D239/88
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 董世豪;楊國強(qiáng)

本發(fā)明涉及對PI3K進(jìn)行抑制的新型喹唑啉酮衍生物；制備該衍生物的方法；以及含有喹唑啉酮衍生物的用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤或肝病的藥物組合物，其中，根據(jù)本發(fā)明的新型喹唑啉酮衍生物在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤或肝病中具有有益效果。特別是，相較于傳統(tǒng)的PI3Kδ抑制劑抗癌藥物，喹唑啉酮衍生物以高選擇性對PI3Kδ進(jìn)行抑制，從而顯著降低免疫毒性，或同時(shí)對PI3Kδ和PI3Kγ進(jìn)行抑制，從而使自身免疫性疾病的治療以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等的抗癌治療成為可能。這些靶向藥物具有能夠解決傳統(tǒng)高毒性抗癌療法的副作用問題的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抑制PI3K的新型喹唑啉酮衍生物以及制備這些衍生物的方法。

此外，本發(fā)明提供了用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肝病或自身免疫疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含該喹唑啉酮衍生物。

背景技術(shù)

在美國，癌癥是繼心臟病之后的第二大致死原因(Cancer Facts and Figures2005，American Cancer Society，Inc.)。在癌癥發(fā)展的早期階段，可以選擇通過化療、放射療法等去除腫瘤或殺死癌細(xì)胞的方法，但是在晚期癌癥患者的情況下，由于積極治療而引起的副作用相對較大并且治療后的響應(yīng)率低，并因此可以選擇通過延緩癌癥進(jìn)展和改善生活質(zhì)量來減少副作用的療法。在這些方面，抗癌藥物不僅旨在通過消滅癌細(xì)胞來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，而且當(dāng)難以預(yù)期完全恢復(fù)時(shí)，還旨在通過抑制癌細(xì)胞的生長和增殖來延長生存期。

現(xiàn)有的用于轉(zhuǎn)移性癌癥的化療由于其降低的療效而不能提供長期治療。此外，盡管已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引入了新的化學(xué)療法，但仍需要新的有效藥物在單一治療或與現(xiàn)有藥劑的共同治療中作為一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)療法，用于抗性腫瘤的治療。

此外，即使具有強(qiáng)效力的抗癌藥物也不適用于所有癌癥，并因此迫切需要開發(fā)藥物以提高治療效率。

靶向治療是有利的，因?yàn)樗鼈兪悄[瘤特異性的、有效的，并且相較于現(xiàn)有的全身性抗癌治療，它對正常細(xì)胞的影響小得多。通常在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)蛋白激酶的失調(diào)，并因此它對于開發(fā)抗癌藥物而言是有吸引力的靶標(biāo)。

在脂質(zhì)激酶中，PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶異構(gòu)體)的結(jié)構(gòu)和功能近年來已經(jīng)逐漸且明確地得到證實(shí)。已知PI3K屬于在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中起重要作用的酶家族，并且涉及主要的細(xì)胞功能，例如細(xì)胞生長、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、存活和胞內(nèi)運(yùn)輸。

在過去的20年中，已經(jīng)穩(wěn)定地揭示了當(dāng)PI3K失去其調(diào)節(jié)功能時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)生諸如過度活化等問題，以導(dǎo)致多種類型的疾病。

PI3K分為I類、II類和III類。I類再被劃分為子類：IA類和IB類。 I類PI3K處于二聚體形式，并且該二聚體分為催化亞基和調(diào)節(jié)亞基。IA 類PI3K是由p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基組成的二聚體，并且就這一點(diǎn)而言，p110催化亞基包括三種同種型，即p110α、p110β和p110δ。因此，PI3K的同種型被稱為PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ。

同時(shí)，IB類PI3K是由p110γ催化亞基和p101調(diào)節(jié)亞基組成的二聚體，并且PI3K通常稱為PI3Kγ。

PI3Kδ主要由受體酪氨酸激酶(RTK)誘導(dǎo)而將PIP2磷酸化為PIP3，并且PI3Kγ主要由G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)誘導(dǎo)而將PIP2磷酸化為PIP3。 PIP3激活了蛋白激酶B(Akt/PKB)并持續(xù)引導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而參與主要的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，例如細(xì)胞生長、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、存活和胞內(nèi)運(yùn)輸。近年來最為強(qiáng)烈的關(guān)注點(diǎn)之一是當(dāng)PI3Kδ和PI3Kγ在調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面出現(xiàn)故障時(shí)，發(fā)生從炎癥和自身免疫到血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體癌等各種疾病，并因此已經(jīng)進(jìn)行了大量的努力來開發(fā)通過抑制失去其調(diào)節(jié)功能的PI3Kδ和PI3Kγ而用于治療炎癥、自身免疫、血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體癌的藥物。