[發明專利]包含可分解的連接子的光敏劑-肽結合體以及包含該結合體的光動力學診斷或治療用組合物

有效

• 申請號: 201780043301.4
• 申請日: 2017-07-04
• 公開（公告）號: CN109641054B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 崔容斗;金智秀
• 申請（專利權）人: 國立癌中心
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K38/17;A61K47/66;A61K47/64;A61K47/54;A61K49/00;A61P35/00;G01N33/544
• 代理公司: 北京銘碩知識產權代理有限公司 11286
• 代理人: 孫昌浩;李盛泉

本發明涉及一種肽通過在細胞內可分解的連接而與光敏劑結合的光動力學診斷或者治療用結合體以及包含該結合體的光動力學診斷或者治療用組合物。由于本發明的結合體中的光敏劑的熒光信號和反應性氧的生成能力被消光(quenching)，在正常組織或者血液循環期間不會產生熒光信號以及反應性氧，但在被選擇性地攝入至標的細胞內后，在細胞內，連接子被分解從而導致包含在肽內的色氨酸和光敏劑之間的距離變大，消光作用消失，因此會產生強熒光信號，且活躍地生成反應性氧。據此，根據本發明的結合體具有組織滲透性高，在正常細胞中非常安全，相反，在標的細胞中具有較高的光動力學治療效果，從而可以獲得對比背景具有更高的標記信號率的診斷影像。

技術領域

本發明涉及一種肽通過在細胞內可分解的連接而結合有光敏劑的光動力學診斷或者治療用結合體以及包含該結合體的光動力學診斷或者治療用組合物。

背景技術

光動力學治療法(photodynamic therapy:PDT)是利用光敏物質(photosensitizer，以下稱為光敏劑)不經過手術的情況下治療癌癥等頑癥或者痤瘡等病的技術。這種PDT自20世紀初開始便進行了積極研究，直至目前，在癌癥的診斷和治療、自體骨髓移植、抗生劑、艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome:AIDS)治療、皮膚移植手術或者關節炎等治療中用于提高免疫性，其應用范圍正在逐漸擴大。

尤其是，用于癌癥治療的PDT就是利用下述原理的治療方法：如果將作為對光具有敏感反應的物質的光敏劑投入體內，則從外部照射光時，利用體內豐富的氧和外部光引起的化學反應而生成單線態氧(singlet oxygen)或者自由基(free radical)，這種單線態氧或者自由基誘導各種病變部位或者癌細胞的死亡從而進行破壞。

目前，廣為人知的用于PDT療法的光敏劑有卟啉(porphyrin)衍生物、二氫卟酚(chlorin)、菌綠素(bacteriochlorin)、酞菁(phthalocyanine)、5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid)衍生物等，作為光敏劑的環四吡咯衍生物不僅選擇性地積累在癌細胞，而且從化合物的特征來看，呈現熒光或者磷光，因此具有還可以用于腫瘤的早期診斷試劑的。并且，對于在環四吡咯內部結合有金屬的金屬卟啉(metalloporphyrin)而言，根據結合的金屬的種類而顯示出多種特性，因此將金屬卟啉作為核磁共振成像(magneticresonance imaging，MRI)時的造影劑(contrasting agent)來使用，從而還應用于癌細胞之類的腫瘤細胞的早期診斷，作為最廣為人知的光敏劑的5-氨基乙酰丙酸衍生物具有如下優點：使用方法簡單，分子量小，從而較易于滲透進皮膚，并且副作用小，因而安全。

但是，這些以往使用的光動力學診斷或者治療用光敏劑由于癌細胞的積累率和標記率低，并不能引起熒光干涉，因此在光照射下，在體內對一般細胞，即正常細胞也表現出細胞毒性，從而具有治療效果低且誘發各種副作用的問題。即，以往用于光動力學治療的光敏劑由于具有疏水性(hydrophobic)，在經脈注射后對癌組織以外的包括皮膚的正常組織也將非特異性積累。這不僅不利于腫瘤-對比-背景雜信號比率而加大腫瘤部位的影像診斷難度，還具有在光動力學治療時對周圍的重要正常組織也帶來損傷的危險性。而且，如果接受了光動力學治療的患者暴露于太陽光等亮光中，則從積累在皮膚中的光敏劑再次產生反應性氧而引起皮膚光敏性(skin photosensitivity)副作用。由于這種理由，患者會被建議在光動力學治療后直至積累在皮膚等正常組織的光敏劑消失為止在陰暗的室內停留至少6周，這會給患者帶來很多不便。雖然嘗試過通過增加光敏劑的親水性來解決皮膚光敏性問題，但在這種情況下，靜脈給予的光敏劑中的很大一部分會通過小便排出，因此為了使對治療充分的量的光敏劑積累在腫瘤組織中，需要給以高出很多的容量的光敏劑。