[發(fā)明專利]包含噻嗎洛爾和消炎劑的組合

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780042810.5
• 申請(qǐng)日: 2017-06-15
• 公開（公告）號(hào): CN109475532A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 努麗婭·戈德薩特瑪麗娜;蓋馬·塔拉森恩卡特納
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4164
• 分類號(hào): A61K31/4164;A61K31/4985;A61K31/5377;A61K31/7048;A61K9/107;A61P17/00
• 代理公司: 北京華夏正合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營

本發(fā)明涉及包含噻嗎洛爾和選自伊維菌素，甲硝唑和吡喹酮的用于治療紅斑痤瘡的化合物的組合以及這些組合在局部治療紅斑痤瘡中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及組合，其包含噻嗎洛爾(timolol)和選自伊維菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)和吡喹酮(praziquantel)的用于治療紅斑痤瘡(rosasea)的化合物，以及這些組合在紅斑痤瘡局部治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

紅斑痤瘡是常見的慢性復(fù)發(fā)性、通常對(duì)稱性的面部皮膚病，能持續(xù)多年，伴有惡化和緩解期。它是慢性炎癥性皮膚疾病，主要影響年齡在25至70歲的成人的面中部。紅斑痤瘡可分為四個(gè)亞型：(1)紅斑血管擴(kuò)張型紅斑痤瘡(Erythematotelangiectatic rosacea(ETR))，限定為潮紅和面中部紅斑的出現(xiàn)，(2)丘疹膿皰性紅斑痤瘡(papulopustularrosacea(PPR))，限定為持續(xù)的紅斑和暫時(shí)性丘疹(papules)和膿皰(pustules)的出現(xiàn)，(3)肥大增生型紅斑痤瘡(phymatous rosacea)，表現(xiàn)為增厚的皮膚、不規(guī)則表面結(jié)節(jié)和面部皮膚表面的增大例如鼻的增大(肥大性酒渣鼻)，以及(4)眼型(ocular subtype)，表現(xiàn)為眼干，刺激，瞼炎，結(jié)膜炎或角膜炎，及能危害視力。

盡管會(huì)有些性別差異，紅斑痤瘡在男女中均可發(fā)生。它通常在女性中發(fā)生較早，而肥大性酒渣鼻幾乎僅在男性中發(fā)生。紅斑痤瘡在白皮膚病人中發(fā)生更多，保守性統(tǒng)計(jì)該疾病僅在美國就影響了一千四百萬人，發(fā)生率為5％。該病還對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，因?yàn)樗麄兊耐饷矔?huì)對(duì)社交和情緒健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

紅斑痤瘡的常規(guī)治療集中在炎癥病變、丘疹和膿皰。通常使用抗微生物甲硝唑、壬二酸或磺胺醋酰鈉-硫磺(sodium sulfacetamide-sulphur)局部制劑用于治療亞型2的紅斑痤瘡(PPR)?？诜沫h(huán)素，例如強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素也廣泛用于紅斑痤瘡亞型2和4的全身治療。近來，已開發(fā)低劑量強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素的改良釋放制劑，以將胃腸道副反應(yīng)以及抗生素耐藥性的擔(dān)憂降低到最小。同樣，也在近來，局部伊維菌素，即一種抗蠕蟲藥(anti-helmintic drug)也批準(zhǔn)用于治療紅斑痤瘡的炎性病變的治療。

酒石酸溴莫尼定，是一種α₂腎上腺素能受體的激動(dòng)劑，其0.5％的凝膠制劑近來批準(zhǔn)用于非暫時(shí)性面部紅斑的治療，作用于該病的皮膚血管成分。然而，有報(bào)道稱溴莫尼定會(huì)引起在一些患者紅斑以及潮紅暫時(shí)的惡化，關(guān)于其使用引起了一些擔(dān)憂。

盡管存在這些不同種類的口服和局部化合物，仍未實(shí)現(xiàn)該病的有效控制，特別是未實(shí)現(xiàn)最常見的臨床亞型1和2的有效控制。

因此，已經(jīng)嘗試組合具有不同作用機(jī)理的化合物以增加治療的總體效果。然而，由于皮膚特性對(duì)局部用藥物的有效性導(dǎo)致的不利影響，在市場(chǎng)上還沒有治療紅斑痤瘡的局部組合性治療。

現(xiàn)在令人驚奇的是，噻嗎洛爾和其他用于治療紅斑痤瘡的活性化合物的組合性局部給藥，與組合物中每種組分單獨(dú)用于治療時(shí)的效果相比，具有顯著增加的效果，例如在它們的抗炎活性方面。因而，本發(fā)明的組合在治療表征紅斑痤瘡的面部紅斑、炎癥病變和丘疹方面特別有益。噻嗎洛爾的應(yīng)用較α1或α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑例如溴莫尼定還有額外的優(yōu)點(diǎn)，就是它沒有反彈的紅斑現(xiàn)象。此外，上述組合的局部給藥避免了口服施用導(dǎo)致的副作用。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明提供用于局部使用的組合，包含(a)噻嗎洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)選自伊維菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)、吡喹酮(praziquantel)和其藥學(xué)上可接受的鹽的用于治療紅斑痤瘡(rosasea)的活性化合物。

本發(fā)明還提供了用于治療紅斑痤瘡的如上所述的組合。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了適用于局部給藥的藥用組合物，其包含如上所述的組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組分(a)和(b)存在于單一制劑中。