[發(fā)明專利]用于靶蛋白降解的雜環(huán)降解決定子體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780042416.1
• 申請(qǐng)日: 2017-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN109562107A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·J·菲利普斯;C·G·納斯沃斯舒克;J·A·亨德森;梁焱科;M·E·菲茨杰拉德;何敏生;R·E·邁克爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: C4醫(yī)藥公司
• 主分類號(hào): A61K31/454
• 分類號(hào): A61K31/454;C07D401/14
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

1.式I或式II的化合物：

或藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或同位素衍生物；

其中：

A是CR⁸R⁹、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；

A’是CR¹R²、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；

A”是CR³R⁴、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；

X獨(dú)立地是NH、NR¹¹、CH₂、CHR¹²、C(R¹²)₂、O或S；

Z是O、S、CH₂、CH(C₁-C₄烷基)和C(C₁-C₄烷基)₂；

n是0、1、2或3；

是單鍵或雙鍵；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹³獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、胺、-NH(脂族基)和-N烷基₂；

或者R¹和R²形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)，或包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R³和R⁴形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)，或包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R⁶和R⁷形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)，或包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R⁸和R⁹形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)，或包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R¹和R³形成1、2、3或4碳橋環(huán)；

或者R¹和R⁷形成1、2、3或4碳橋環(huán)；

或者R³和R⁷形成1、2、3或4碳橋環(huán)；

或者R¹³和R¹形成3、4、5或6碳稠環(huán)；

或者R¹³和R⁶形成3、4、5或6碳稠環(huán)；

或者R¹³和R⁴形成1、2、3或4碳橋環(huán)；

或者R¹³和R⁵形成3、4、5或6碳稠環(huán)，其中R⁵在R¹³的α碳上，或1、2、3或4碳橋環(huán)，其中R⁵不在R¹³的α碳上；

R⁵在每種情況下選自：烷基、烯烴、炔烴、鹵素、羥基、烷氧基、疊氮化物、氨基、-NH(脂族基)、-N(脂族基)₂、-NHSO₂(脂族基)、-N(烷基)SO₂(脂族基)、-NHSO₂(芳基或雜芳基)、-N(脂族基)SO₂芳基、-NHSO₂烯基、-N(烷基)SO₂烯基、-NHSO₂炔基、-N(烷基)SO₂炔基、脂族基，雜脂族基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和鹵代烷基；

或者兩個(gè)R⁵取代基與它們所鍵合的碳原子一起可形成3、4、5或6元環(huán)；

R¹⁰是連接子-靶向配體；

Q¹、Q²、Q³和Q⁴獨(dú)立地選自CH、CR¹²、N，并且其中在某些實(shí)施方式中，所述環(huán)中氮原子的數(shù)目是0、1、2或3，并且當(dāng)所述Q是在六元環(huán)(未稠合或稠合)中且至少一個(gè)是氮時(shí)，所述環(huán)可為吡啶、二嗪、三嗪、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪或四嗪，

R¹¹獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、脂族基、雜脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)；

R¹²獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、疊氮化物、氨基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(脂族基)、-C(O)O(脂族基)、-NH(脂族基)、-N(脂族基)₂、-NHSO₂(脂族基)、-N(脂族基)SO₂(脂族基)、-NHSO₂(芳基或雜芳基)、-N(脂族基)SO₂芳基、-NHSO₂烯基、-N(烷基)SO₂烯基、-NHSO₂炔基、-N(烷基)SO₂炔基、氰基、硝基、亞硝基、-SH、-S烷基、和鹵代烷基、脂族基、雜脂族基、芳基、雜芳基和雜環(huán)；

連接子是將降解決定子連接至靶向配體的化學(xué)基團(tuán)；

靶向配體是能夠結(jié)合或結(jié)合靶蛋白的部分，并且其中所述靶蛋白選自圖1A至8PPPPP中的那些；

其中所述化合物滿足a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m中的至少一項(xiàng)：

n.R¹和R³形成1或2碳橋環(huán)；

o.R¹和R¹³形成3、4、5或6碳稠環(huán)；

p.R⁴和R¹³形成1或2碳橋環(huán)；

q.A是SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH₂；

r.A’是SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH₂；或

s.A”是SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH₂。