[發明專利]用于治療神經退行性疾病的TrkB激動劑抗體

在審

• 申請號: 201780041369.9
• 申請日: 2017-05-02
• 公開（公告）號: CN109414501A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 理查德·A·勒納;羅納德·M·琳賽;謝佳
• 申請（專利權）人: 斯克利普斯研究院;澤博若生物制品有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28;A61P25/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠;張靜

本發明提供特異性增強TrkB信號傳導活性的TrkB激動劑抗體或抗原結合片段。本發明還提供了使用這種抗體促進視網膜神經節細胞的存活和再生，以及用于治療或預防患有各種神經變性病癥如青光眼或有發展這樣的方法的受試者的治療方法。

相關申請的交叉引用

本主題專利申請要求美國臨時專利申請號62/331,046(于2016年5月3日提交)的優先權。優先權申請的完整公開內容通過引用整體并入本文并用于所有目的。

背景技術

Trk受體家族在神經元和非神經元組織的生理和疾病過程中是重要的。在這些受體激酶中，TrkB在腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3(NT3)和神經營養因子-4(NT4)的信號傳導中起關鍵作用，這對于外周和中樞神經系統的神經元的分化、存活和功能是必不可少的。神經營養蛋白與Trk受體細胞外結構域的結合啟動信號轉導途徑，其導致受體的二聚化和自磷酸化。TrkB的自磷酸化導致信號傳導途徑的激活，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酶C-γ和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)的激活。

已經顯示BDNF和TrkB都在視網膜中的視網膜神經節細胞的存活中起關鍵作用。有人提出，異常的TrkB信號傳導及其損害有助于各種神經病變和退行性病癥(如青光眼)的發展。青光眼是導致失明的第二常見眼病，影響全世界超過6千萬的人口，其中美國的患病率約為230萬被診斷的病例。主要導致眼內壓升高(IOP)的“管道”問題，青光眼會導致視網膜神經節細胞(RGC)及其軸突向大腦傳遞所有視覺刺激。雖然許多藥物和設備被批準用于降低眼壓，目前尚未開發出能夠預防、減緩或逆轉RGC或其他視網膜神經細胞萎縮和損失的藥物，這些藥物可避免最終在超過10％的青光眼患者中發生失明。特異性調節TrkB信號傳導的能力在與該途徑相關的各種病理場景中至關重要。

本領域迫切需要在治療各種視網膜疾病和病癥，特別是包括青光眼在內的神經病變中促進TrkB和BDNF信號傳導活性的方法。例如，目前的青光眼治療方案可降低眼壓，但不會逆轉RGC變性。本發明旨在解決這些和其他需求。

發明內容

在一個方面，本發明提供TrkB激動劑抗體或抗原結合片段，其以與第二抗體的結合特異性相同的結合特異性來特異性結合原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)。第二抗體含有重鏈CDR1-3和輕鏈CDR1-3序列，所述重鏈CDR1-3和輕鏈CDR1-3序列分別與