[發明專利]治療引起溶血、腦血管和急性腎損傷的病理狀態的PLA2和HMG-COA抑制劑

在審

• 申請號: 201780040801.2
• 申請日: 2017-05-01
• 公開（公告）號: CN109562098A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 馬修·R·勒溫
• 申請（專利權）人: 奧菲瑞克斯股份有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K31/16;A61K31/19
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 樊英如;邱曉敏

本發明提供了使用至少一種PLA2抑制劑單獨或與其他的劑聯合治療引起溶血、腦水腫、急性腎損傷和非過敏性休克的病理狀況的方法，病理狀況包括注毒、創傷、腦瘧疾和肥大細胞疾病。PLA2抑制劑的意想不到的通用性、它們的劑型和組合使它們成為發展中國家的基本藥物。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年4月29日提交的美國臨時申請No.62/329,611；2016年5月23日提交的美國臨時申請No.62/340,075和2016年11月17日提交的美國臨時申請No.62/423,693的優先權利益；其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明可應用于醫學和獸醫學領域。

背景技術

磷脂酶A2(PLA2)參與幾種疾病和病癥的病理學，所述疾病和病癥包括(通過脊椎動物，如蛇和魚，以及無脊椎動物，如群集的膜翅目、蜈蚣和水母)注毒。另外，PLA2是致命傳染病的病理學因素，致命傳染病具有溶血以及神經元和腦腫脹，例如在腦瘧疾中看到的。這些病癥主要影響生活在貧困中的人，并且經常同時發生(例如瘧疾感染和蛇咬傷)。

由于大量注毒(envenomation)導致的嚴重的非過敏性休克和急性腎(AKI)反應可能在群體攻擊的社會性蜂群多次叮咬和單次的蛇咬傷之后發生。黃蜂毒液包括多種成分，包括乙酰膽堿，組胺，血清素，透明質酸酶，兒茶酚胺，釋放組胺的肽(蜂毒肽(mastoparans))，趨化肽，神經毒性激肽和磷脂酶A2。磷脂酶有助于溶血和橫紋肌溶解，并且可導致AKI以及肝損傷，神經元水腫和疼痛，包括通過直接毒液毒性引起的慢性疼痛和與受害者對注毒的先天反應相關的間接機制。參見Chugh?KS,Sharma?BK,Singhal?PC,J?TropMed?Hyg?1976；79:42-44和Xuan?BH?et?al.,Nephrol?Dial?Transplant?2010；25(4):1146-50。

感染瘧疾(例如惡性瘧原蟲)在世界的許多地區仍然普遍存在并且與嚴重的疾病和死亡率相關，特別是在生活在撒哈拉以南非洲的兒童中。腦瘧疾(CM)是與寄生蟲血癥和死亡率相關的嚴重病癥，相關范圍為10-60％。此外，近三分之一的兒科CM幸存者患有長期神經系統并發癥。在兒科CM中已報道在神經影像學中觀察到嚴重的腦腫脹。CM相關的腦腫脹與肯尼亞兒童的不良預后相關，并且是馬拉維兒童死亡率的重要預測因子。這種災難性疾病過程與伴隨腦腫脹的腦液中非常高的sPLA2水平相關。見Pappa?et?al.Malar?J.2015；14:513。溶血、橫紋肌溶解、神經元和腦水腫以及AKI是可導致死亡、長期器官損傷、殘疾和慢性疼痛的幾種嚴重疾病狀況的標志，例如膜翅目注毒、蛇咬傷、瘧疾、登革熱和創傷。

發明內容