[發(fā)明專利]用于靶蛋白降解的C3-碳連接的戊二酰亞胺降解決定子體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780040458.1
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN109641874A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·J·菲利普斯;C·G·納斯沃斯舒克;J·A·亨德森;梁焱科;何敏生;K·拉扎斯基;G·K·維茨;H·U·沃拉
• 申請（專利權(quán)）人: C4醫(yī)藥公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07K14/47;C07K14/72
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

1.式I或II的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或同位素衍生物，

其中：

W¹是CR¹R²、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；

W²是CR³R⁴、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；

X獨立地選自NH、NR¹²、CH₂、CHR¹²、C(R¹²)₂、O或S；

N是0、1、2或3；

是單鍵或雙鍵；

R⁶選自：

并且當(dāng)R¹⁰鍵合至為碳的Y時，則Y是CR¹⁰，并且當(dāng)R¹⁰鍵合至為氮的Z或Z²時，則Z或Z²是NR¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸和R¹⁵獨立地選自氫、烷基、脂族基、雜脂族基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、疊氮化物、CN-、烷氧基、胺、-NH烷基和-N烷基₂、-NH(脂族基)和-N(獨立地脂族基)₂、或者R¹和R²與它們所連接的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)，或包含1或2個選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R³和R⁴與它們所連接的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)、或包含1或2個選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R⁷和R⁸與它們所連接的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)、或包含1或2個選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

或者R¹和R³形成1或2碳橋環(huán)；

或者R¹和R⁷形成1或2碳橋環(huán)；

或者R³和R⁷形成1或2碳橋環(huán)；

或者R¹⁵和R¹形成3、4、5或6碳稠環(huán)；

或者R¹⁵和R⁷形成3、4、5或6碳稠環(huán)；

或者R¹⁵和R³形成1或2碳橋環(huán)；

或者R¹⁵和R⁵形成3、4、5或6碳稠環(huán)，其中R⁵在R¹⁵的α碳上，或1、2、3或4碳橋環(huán)，其中R⁵不在R¹⁵的α碳上；

R⁵在每種情況下選自：烷基、烯烴、炔烴、脂族基、雜脂族基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、疊氮化物、氨基、-NH(烷基或脂族基)、-N(獨立地烷基或脂族基)₂、-NHSO₂(脂族基)、-N(烷基或脂族基)SO₂(烷基或脂族基)、-NHSO₂芳基、-N(烷基或脂族基)SO₂芳基、-NHSO₂烯基、-N(烷基或脂族基)SO₂烯基、-NHSO₂炔基、-N(烷基或脂族基)SO₂炔基和鹵代(烷基或脂族基)，

或者兩個R⁵取代基與它們所鍵合的碳原子一起可形成3、4、5或6元環(huán)；

R¹⁰是-連接子-靶向配體；

R¹¹在每種情況下選自：氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、雜環(huán)、雜烷基、碳環(huán)、雜脂族基、脂族基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷基氨基、烷基羥基、-NH烷基、-N烷基₂、-NH(脂族基)、-N(獨立地脂族基)₂、氨基、氰基、硝基、亞硝基、砜、亞砜、硫代烷基、巰基和鹵代烷基，

R¹²在每種情況下選自：氫、烷基、脂族基、雜脂族基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)(脂族基、芳基、雜脂族基、芳基或雜芳基)、-C(O)O(脂族基、芳基、雜脂族基、芳基或雜芳基)、烯烴和炔烴，

R¹³和R¹⁴獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、-NH烷基和-N(烷基)₂，

或者R¹³和R¹⁴與它們所連接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH₂、3-、4-、5-或6-元螺碳環(huán)、或包含1或2個選自N和O的雜原子的4-、5-或6-元螺雜環(huán)；

連接子是將降解決定子連接至靶向配體的化學(xué)基團(tuán)；

Y獨立地選自N、CH和CR¹¹、其中0、1、2、3或4個Y的實例(如上下文所允許)經(jīng)選擇為N，并且經(jīng)選擇以產(chǎn)生穩(wěn)定的環(huán)和藥學(xué)上可接受的降解決定子體。當(dāng)Y是在六元環(huán)(未稠合或稠合)中時，在如上下文所允許的非限制性實施方式中，所述環(huán)可為吡啶、二嗪、三嗪、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪或四嗪；

Z是NH、O、S或NR¹²；

且靶向配體選自圖1A至8PPPPP中的那些靶向配體。