[發明專利]紐形動物門衍生的生物活性化合物

在審

• 申請號: 201780040205.4
• 申請日: 2017-06-27
• 公開（公告）號: CN110337443A
• 公開（公告）日: 2019-10-15
• 發明（設計）人: 烏爾夫.喬蘭森;約翰.羅森格倫;埃里克.雅各布森;哈坎.安德森;馬林.斯特蘭德
• 申請（專利權）人: 烏爾夫.喬蘭森;埃里克.雅各布森;哈坎.安德森;馬林.斯特蘭德;昆士蘭大學
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;A61K38/17
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮;張曉飛

一種分離的肽或肽模擬物，其包含α?紐蟲肽部分，其中a)所述α?紐蟲肽部分具有根據SEQ ID NO:1的序列；或b)所述α?紐蟲肽部分具有與SEQ ID NO:1相差數目總共不超過9的殘基取代、缺失或插入的序列。其醫學、害蟲防治和研究用途。

發明領域

本發明涉及生物技術，藥物和害蟲防治(pest control)中的生物活性肽/ 肽模擬物領域。

發明背景

源自動物毒液和毒素的肽和蛋白質是生物活性化合物的有趣來源。這些 毒素中的一些已經作為藥物或藥理學工具進入市場，并且其他毒素正在生物 技術和農業中得到應用。蛇、蝎子、蜘蛛、蜥蜴和蜈蚣是已知的肽毒素生產 者，但還有化學、生物學和生態學在很大程度上仍然未知的其他類型的生物 體。發明人已經探索了一種此類被忽視的毒素來源：紐形動物(nemerteans) 或紐蟲(ribbon worms)。

此種(主要海洋)動物門與研究最為充足的有毒動物群之一，即芋螺科 (Conidae)的雞心螺(cone snail)共享相似性。這兩者都使用吻突來捕獲獵物和/ 或用于防御，并且一類紐形動物還配備有與雞心螺的齒舌齒具有相同表觀功 能的短劍(stiletto)：毒液注射。然而，它是覆蓋紐形動物表皮的粘液，其似 乎是這些動物最明顯的化學來源。已經在1900年，Wilson報告了置于其舌頭 上的小滴粘液導致麻木感覺持續幾個小時(Wilson QJ,Microsc.Sci.1900,43, 97-U33)。后來，此活性通過從一些紐形動物中分離低分子量毒素來解釋， 所述低分子量毒素包括八角楓堿、吡啶醇(Kem WR,Integr.Comp.Biol.1985, 25,99-111)和河豚毒素(Asakawa M et al,Toxicon 2003,41,747-53)。

相比之下，對來自紐形動物的任何基于蛋白質或肽的毒素的興趣受到限 制。報告僅限于細胞溶解的10kDa“A-毒素”，即從乳狀紐蟲(milky ribbon worm,Cerebratuluslacteus)粘液中分離的6kDa神經毒性“B-毒素”(Kem WR,J. Biol.Chem.1976,251,4184-92)和最近在南極紐蟲(Parborlasia corrugatus)中 發現的10kDa parborlysin(ButalaM et al,Toxicon,2015,108,32-7)。這些可能 的肽毒素的分子靶標尚不清楚。

紐形動物門的門包括約1300個物種。更引人注意的物種之一是巨縱溝線 紐蟲(Lineus longissimus)，稱為地球上最長的動物，體長達30-50m。它在北 半球找到，在那里它生活于海底，深度為10m及以下；在某些地區，它也可 以在潮間海濱中找到。巨縱溝線紐蟲激發發明者作為河豚毒素的可能來源的 興趣(Carroll S et al,J.Exp.Mar.Biol.Ecol.2003,288,51-63)，但是取而代之 導致本文公開的新化合物的出乎意料的發現。

因此，本發明的目的是提供影響電壓門控鈉通道，其他離子通道或其他 靶標的改善的或備選的化合物，用于醫學、獸醫學、生物技術、農業、研究 等應用。

定義

術語肽模擬物在本申請的上下文中定義為設計用于在結構上模肽肽，但 在某些方面具有不同或改善的性質的肽樣聚合物鏈。

在本申請的上下文中，術語非天然殘基指在天然存在的生物體中產生的 肽或蛋白質中不存在的氨基酸或氨基酸類似物，作為肽或肽模擬物鏈的一部 分。

術語治療本發明的上下文中指對患有待治療病況的受試者產生有益效 果的治療，包括任何程度的緩解，包括輕微緩解、實質性緩解、主要緩解以 及治愈。優選地，緩解程度至少是輕微緩解。

術語預防在本上下文中指預防措施，其導致形成要預防的病況的可能性 的任何程度的降低，包括形成病況的可能性的輕微、實質性或主要降低以及 完全預防。優選地，可能性降低程度至少是輕微降低。