[發(fā)明專利]KRAS-變體癌癥患者的基于免疫的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780039884.3
• 申請日: 2017-04-27
• 公開（公告）號: CN109790581A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設計）人: 喬安妮·維德哈斯
• 申請（專利權）人: 米拉迪克斯有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 北京安杰律師事務所 11627
• 代理人: 孫秀武

本發(fā)明涉及向癌癥患者施用一種與其它常規(guī)癌癥治療聯(lián)用的免疫療法，其中所述施用依賴于KRAS?變體的存在。本發(fā)明還提供了用于基于所述KRAS?變體存在來確定癌癥患者對免疫療法響應增加的可能性的診斷方法。

與相關申請的交叉引用

本申請要求2016年4月27日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/328,548的優(yōu)先權和利益，所述臨時申請整體通過參考并入本文。

技術領域

本發(fā)明涉及向需要的患者施用免疫調(diào)節(jié)劑的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑的選擇依賴于KRAS-變體的存在。在本發(fā)明的一個方面，提供了一種與其他常規(guī)癌癥療法聯(lián)用，向癌癥患者施用被設計用于增強免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑的方法。在優(yōu)選實施方式中，將藥劑與放射療法聯(lián)用施用到癌癥患者。本發(fā)明還提供了用于基于所述KRAS-變體存在來確定癌癥患者或自體免疫患者對特定免疫療法響應的可能性增加的診斷方法。

背景技術

KRAS-變體是KRAS癌基因中有生物功能的microRNA結(jié)合位點變體，其預測癌癥風險的增加。重要的生長和存活基因的3’非翻譯區(qū)(3’UTR)中的MicroRNA(miRNA)結(jié)合位點變體是最近發(fā)現(xiàn)的一類新的種系突變，它們是癌癥風險和治療響應的強有力的生物標志物(Cipollini等，(2014)PHARMGENOMICS PERS MED 7：173-191)。

在這一類別中發(fā)現(xiàn)的第一批突變之一是KRAS-變體，即KRAS癌基因的3’UTR中的let-7結(jié)合位點突變(Chin等，(2008)CANCER RES 68：8535-40)。這個突變預測幾種癌癥的高風險，包括非小細胞肺癌(同上)、絕經(jīng)前女性中的三陰性乳腺癌(TNBC)(Paranjape等，(2011)THE LANCET ONCOLOGY 12(4)：377-386)和卵巢癌(Ratner等，(2010)CANCERRESEARCH 15：6509-15；Ratner等，(2012)ONCOGENE 31(42)：4559-66；Pilarski等，(2012)PLOS ONE 7(5)：e37891)。KRAS-變體也被證明可預測獨特的腫瘤生物學，其中所述KRAS-變體患者中的腫瘤表現(xiàn)出KRAS-成癮特征以及雌激素陰性、基底樣基因表達模式(Ratner，2012，同上；Paranjape，同上)。也已發(fā)現(xiàn)，具有所述KRAS-變體的女性處于發(fā)生多種原發(fā)性癌癥的明顯增加的風險中，包括乳腺和卵巢癌以及同一個體中的第三種獨立癌癥(Pilarski，同上)。

也存在所述KRAS-變體充當癌癥對療法的響應的生物標志物的實質(zhì)性證據(jù)。這包括患有卵巢癌或頭頸癌的KRAS-變體患者中的順鉑耐藥性(Ratner，2012，同上；Chung等，(2014)ANN ONCOL，July 31.[印刷前的電子出版物])、患有結(jié)腸癌(Saridaki等，(2014)CLIN CANCER RES 20(17)：4499-510)或頭頸癌(Chung，同上)的KRAS-變體患者中的西妥昔單抗敏感性，以及患有非小細胞肺癌(NSCLC)的KRAS-變體患者中的厄洛替尼耐藥性但索拉非尼敏感性(Weidhaas等，(2014)J CLIN ONCOL 32(52)：suppl；abstr 8135)。細胞系數(shù)據(jù)進一步支持了所述KRAS-變體對化療暴露的獨特響應(Saridaki，同上)。

以前已實踐過癌癥治療的免疫治療方法。例如，在癌癥治療中，已嘗試了引發(fā)對癌癥自身的免疫應答。這些治療通常包括例如施用特異性識別并定向破壞癌細胞的抗體、包括單克隆抗體及其片段，施用被設計用于刺激免疫系統(tǒng)的免疫細胞因子或檢查點抑制劑，以及施用自體或同種異體免疫細胞，所述細胞在某些情況下已被遺傳工程改造以增強其免疫功能，并預期引發(fā)對癌細胞的成功的免疫應答。因此，在本領域中需要，對在具有所述KRAS-變體的受試者中預防和治療癌癥的方法。此外，在本領域中需要，對預測那些可能對特定免疫療法響應的癌癥受試者，以便適合地提供正確治療的方法。還需要對于鑒定會或不會經(jīng)歷來自于這些治療的毒性的患者以便適合地管理或指導這些治療。

發(fā)明內(nèi)容