[發明專利]高純度普拉格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201780038651.1
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN109311907B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: J·紐;T·薩博;S·加拉德內
• 申請（專利權）人: 吉瑞工廠
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 唐偉杰

本發明領域涉及一種新的適于工業規模制備的高純度的式(I)的5?[2?環丙基?1?(2?氟苯基)?2?氧代乙基]?4,5,6,7?四氫噻吩并[3,2?c]吡啶?2?基乙酸酯，普拉格雷的制備方法。特別地在大規模生產中，雜質堆積的主要原因之一是使用醚溶劑，因此，在該方法的每個步驟中都排除醚類。在我們的方法的不同步驟中，避免醚類得到了生產中間體的新條件。測定條件，以便從開始的每個步驟都有助于使終產物的雜質含量最小。

發明領域

本發明涉及一種適于工業規模制備的高純度的式(I)的5-[2-環 丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 -2-基乙酸酯，普拉格雷(Prasugrel)的制備方法。

現有技術

普拉格雷是一種藥物，其起血小板抑制劑的作用且用于預防血栓 形成，已被批準用于減少患有急性冠狀動脈綜合征的人群中血栓形成 的心血管事件。普拉格雷首次描述在日本專利JP2683479B2、其歐洲 和美國同族：EP0542411B1、US5288726A中。普拉格雷最初由Daiichi Sankyo Co.開發，并由Ube Industries Ltd生產。

對于普拉格雷的制備，可獲得一些工業可用的方法。合成通常是 由簡單且相對便宜的分子出發且由多個步驟構建終產物，可能出現大 量雜質。生產商的主要努力旨在將這些雜質的量阻止在必需的限制下。 在EP2003136A4和EP2367831A1中，發明人揭示了一種生產高純度普 拉格雷的方法，減少了稱為OXTP的雜質的量。US2008/0176893(Eli LillyCo.)描述了用于減少普拉格雷片劑貯存期間出現的亞氨氨鎓 鹽(iminium salt)以及OXTP1和OXTP2的量的方法。在EP2123656B1 中，發明人描述了一種阻止一種重要的雜質2-乙酰氧基-5-[5-氯 -1(2-氟苯基)-2-氧代戊基(oxopentil)]-4,5,6,7-四氫噻吩并 -[3,2-c]吡啶，氯代戊基雜質(也稱為CATP)的量的方法。在本說明書 中，出現了溴代戊基類似物(此處為式(X))。WO2012/153348(Glenmark Pharm.Ltd.)揭示了一種抑制1,5-二溴戊基衍生物(式(IX))(式(X)的 前體)的方法。M.Cybulski等人公布了用于不同雜質的HPLC方法∶ http://science24.com/paper/31051), http://science24.com/event/mknol2014/。

方案1.

衛生管理局對于潛在基因毒性的雜質限定了特別嚴格的規定(歐 洲藥品管理局(European Medicines Agency)，關于基因毒性雜質限 制的指南)。基因毒性雜質的極限濃度一般落入ppm范圍。實際極限 濃度由這類雜質的數量和活性成分的日劑量決定。

大量已知方法的反應方案可由文獻獲得。方案1是基于 EP0542411B1、EP1298132B1、US2007/0243243A1中應用的方法，在 數個已公開的文件中都使用類似的方案。

步驟-a

式(V)的中間體1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮可以經由Grignard 化合物制備，所述Grignard化合物由芳香族組分或包括環丙基片段的 靶分子的其它部分形成。US5288726A1描述了由所述芳香族部分形成 Gr ignard化合物的方法，類似的方案公開在WO2009/122440A1(Torrent Pharm.Ltd.)、WO2009/66326A2(MSN Labs.Ltd.)、US2007/243243(Cogentus Pharm.Inc.)、 WO2009/68923A2和WO2014/114964A2(EGIS Pharm.Ltd.)文件中。