[發明專利]血腦屏障功能障礙的生物標志物

在審

• 申請號: 201780037811.0
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN109313202A
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發明（設計）人: G·鮑曼;L·達永;E·米格利亞瓦卡;J·波普
• 申請（專利權）人: 雀巢產品技術援助有限公司;佛多斯大學醫學研究中心
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳迎春;黃革生

一種確定個體是否具有血腦屏障(BBB)受損或處于發展成血腦屏障(BBB)受損的風險中的方法，該方法包括確定一個或多個得自個體的樣本中一種或多種生物標志物的水平，其中一種或多種生物標志物包含血清淀粉樣蛋白A(SAA)。

技術領域

本發明涉及可用于確定個體是否具有血腦屏障(BBB)受損或處于發展成血腦屏障受損的風險中的生物標志物和生物標志物組合。本發明還涉及可用于確定個體是否處于發展成認知損害(例如，阿爾茨海默病或血管性認知損害)的風險中的生物標志物和生物標志物組合。

背景技術

血腦屏障(BBB)是將循環血液與大腦分離開的選擇性屏障。BBB由通過緊密連接蛋白質而結合在一起的內皮細胞構成，其中緊密連接蛋白質形成面向腦內小血管的管腔側的血液。此外，星形細胞(具體地講是那些細胞的突出部，被稱為星形細胞腳板)和周皮細胞促進BBB的結構和功能。

BBB的內皮細胞表達多個底物特異性運輸系統，這些運輸系統控制營養物質、能量代謝物以及其它必要分子從血液到腦的運輸以及代謝廢物從腦組織間液到血液的運輸(Aspelund A.et al.2015,J.Exp.28(212):991-999(Aspelund A.等人，《實驗醫學雜志》，第28卷第212期，第991-999頁))。因此，BBB充當神經系統中關鍵的自我平衡位點，因為其連接中樞神經系統(CNS)、體循環以及身體中的主要系統，諸如呼吸系統、泌尿系統、肝臟系統和免疫系統(Zhao,Z et al.2015,Cell 163,1064-1078(Zhao,Z等人，2015年，《細胞》，第163卷，第1064-1078頁))。

多個研究都將BBB功能障礙與認知損害相關聯。例如，尸檢分析證明阿爾茨海默病患者存在BBB受損(Zlokovic,BV,2008,Neuron,57,178-201(Zlokovic,BV，2008年，《神經元》，第57卷，第178-201頁))。此外，神經影像研究顯示阿爾茨海默病患者存在鐵積聚和微出血，這表明在人生的一些時間點，大腦中存在微量出血或小血管破裂(Montagne A.etal.2015,Neuron,85,296-302(Montagne A等人，2015年，《神經元》，第85卷，第296-302頁))。進一步的研究表明，與年齡相仿的對照者相比，所有癡呆患者(包括阿爾茨海默病患者)的血源性白蛋白的腦脊液(CSF)對血清之比更大(Bowman GL et al.2008 AgingHealth,4,47-55(Bowman GL等人，2008年，《老年健康》，第4卷，第47-55頁))。事實上，BBB功能的這種量度與阿爾茨海默病的進程加速相關聯，而與年齡和其它阿爾茨海默病風險因素無關(Bowman GL et al.,2008,Neurology,68,1809-1814(Bowman GL等人，2008年，《神經病學》，第68卷，第1809-1814頁))。

BBB功能障礙被認為是引發年齡相關認知減退、認知損害和癡呆(包括阿爾茨海默病及其進展)發展風險的血管動因。

因此，迫切需要識別活體個體尤其是未表現出認知損害癥狀或未被診斷為患有認知損害的個體的BBB功能障礙的方法。對個體進行BBB受損早期診斷可實現治療性干預，從而可能預防或降低個體與BBB受損相關聯病癥的進展，例如認知損害，諸如阿爾茨海默病(AD)、輕度認知功能障礙(MCI)、血管性認知障礙、血管性癡呆、帕金森病(PD)、外傷性腦損傷(TBI)以及年齡相關認知減退。

發明內容

本發明人證實，某些腦脊液(CSF)和血清生物標志物可鑒定個體尤其是老年人是否具有血腦屏障(BBB)受損。