[發明專利]核酸被運載物的混合載運體

有效

• 申請號: 201780036069.1
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN109475640B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 帕特里克·鮑姆霍夫;卡羅琳·蒂勒;喬安娜·雷杰曼
• 申請（專利權）人: 庫瑞瓦格歐洲公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;C07C215/14;A61P43/00;A61K48/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠;邱曉敏

1.一種組合物，其包括：

(a)陽離子肽或陽離子聚合物；

(b)可陽離子化或永久陽離子類脂質化合物；和

(c)核酸化合物，

其中所述可陽離子化或永久陽離子類脂質化合物包含三個相同式IIa部分：

-N(R₁)-CH₂-CH(R₅)-R₂(式IIa)

其中，

-R₁選自氫或C₁-C₄-烷基；

-R₂選自直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C₆-C₁₆烴基鏈，

-R₅是氫或羥基；以及，

其中所述陽離子肽或陽離子聚合物是根據式IV的化合物，

L¹-P¹-[P-]_n-P³-L²(式IV)，

其中，P具有能夠形成二硫鍵的至少一個-SH基團或其二硫鍵連接的多聚體，

其中部分P是

-包含7至30個氨基酸的肽部分，并且其中至少一個-SH基團由Cys殘基提供；其中所述肽部分具有兩個末端，并且其中

-所述Cys殘基位于所述末端中的一個處；或其中

-所述肽部分包含至少兩個Cys殘基，并且其中所述Cys殘基中的至少一個位于所述末端中的每一個處；

P¹和P³獨立地選自聚乙二醇、聚-N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰膽堿、聚(羥烷基L-天冬酰胺)、聚(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰膽堿)、羥乙基淀粉或聚(羥烷基L-谷氨酰胺)的直鏈或支鏈親水聚合物鏈，其中所述聚合物鏈顯示1kDa至100kDa的分子量，并且其中P¹和P³各自通過二硫鍵與P部分連接；

L¹和L²是任選的配體并且獨立地選自RGD肽，轉鐵蛋白，葉酸，信號肽或信號序列，定位信號或序列，核定位信號或序列，抗體，細胞穿透肽，TAT，受體的配體，細胞因子，激素，生長因子，小分子，碳水化合物，合成配體，受體的抑制劑或拮抗劑，或RGD肽模擬物類似物；

n是整數，選自1至50；

并且其中，如果n大于1，則每個部分P通過二硫鍵與另一部分P連接；

其中所述組合物具有0.1至20的N/P比，其中所述N/P比定義為所述陽離子肽或陽離子聚合物的堿性基團的氮原子比所述核酸化合物的磷酸酯基團的摩爾比。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述小分子包括甘露糖，半乳糖，n-乙酰半乳糖胺或小分子激動劑。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有0.2至15的N/P比。

4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有2至15的N/P比。

5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有2至12的N/P比。

6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述陽離子肽或陽離子聚合物比所述核酸化合物的重量比為至少1，并且其中所述類脂質化合物比所述核酸化合物的比例不高于15nmol/μg。

7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述類脂質化合物比所述陽離子肽或陽離子聚合物的重量比不高于1:50，和/或其中所述類脂質化合物比所述陽離子肽或陽離子聚合物的比例不高于2nmol/μg。

8.根據權利要求1所述的組合物，其包含兩種或更多種不同種類的陽離子肽和/或陽離子聚合物。

9.根據權利要求1所述的組合物，其中所述核酸化合物選自

-經化學修飾的或未經化學修飾的DNA、單鏈或雙鏈DNA、編碼或非編碼DNA。