[發明專利]T細胞受體

有效

• 申請號: 201780035758.0
• 申請日: 2017-04-07
• 公開（公告）號: CN109563148B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 康納·海斯;琳達·希伯特;納撒尼爾·利迪;塔拉·馬洪;馬林·拉曼
• 申請（專利權）人: 英美偌科有限公司
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 胡杰;王雯雯

本發明涉及結合源自種系癌抗原MAGE A4的HLA?A*02限制性肽GVYDGREHTV(SEQ ID NO：1)的T細胞受體(TCR)。所述TCR可以包含相對于天然MAGE A4 TCR的α和/或β可變結構域內的非天然突變。本發明的TCR是特別適合用作治療惡性疾病的新型免疫治療劑。

技術領域

本發明涉及結合源自種系癌抗原MAGE A4的HLA-A*02限制性肽GVYDGREHTV(SEQID NO：1)的T細胞受體(TCR)。所述TCR可以包含α和/或β可變結構域內相對于天然MAGEA4TCR的非天然突變。本發明的TCR特別適合用作治療惡性疾病的新型免疫治療劑。

背景技術

T細胞受體(TCR)由CD4⁺和CD8⁺T細胞天然表達。TCR設計為識別在抗原呈遞細胞表面上展示的與主要組織相容性復合體(Major Histocompatibility，MHC)分子(對于人類，MHC分子也稱為人類白細胞抗原或HLA)復合的短肽抗原(Davis，et al.，(1998)，Annu RevImmunol 16:523-544.)。CD8⁺T細胞也稱為細胞毒性T細胞，其特異性識別與MHC I類結合的肽，并且通常負責發現和介導病態細胞的破壞。CD8⁺T細胞能夠破壞癌細胞和病毒感染的細胞；然而，由于胸腺選擇，天然庫中的癌癥特異性T細胞表達的TCR的親和性通常較低，這意味著癌細胞經常逃避檢測和破壞。旨在促進T細胞識別癌癥的新型免疫治療方法，為開發有效的抗癌療法提供了非常有前景的策略。

MAGE A4屬于種系編碼癌抗原MAGE家族(De Plaen，et al.，(1994)，Immunogenetics40(5):360-369)并且Uniprot登錄號為P43358。已發現這種抗原經常在各種癌癥中表達，而在正常組織中的表達僅限于成人睪丸和其他免疫特異性位點(包括胎盤)。這些基因的癌癥特異性使其成為抗癌治療的理想靶標。MAGE A4的確切功能仍然未知，但據信它在胚胎發育中起作用。已經報道了在幾種類型的腫瘤中MAGE A4以高水平表達，包括黑素瘤，食道癌、頭頸癌、肺癌、乳房癌和膀胱癌(Bergeron，(2009)，Int J Cancer 125(6):1365-1371；Cabezon，et al.，(2013)，Mol Cell Proteomics 12(2):381-394；Cuffel，et al.，(2011)，Int J Cancer 128(11):2625-2634；Forghanifard，et al.，(2011)，Cancer Biol Ther 12(3):191-197；Karimi，et al.，(2012)，Clin Lung Cancer 13(3):214-219；Svobodova，et al.，(2011)，Eur J Cancer 47(3):460-469)。十聚體肽GVYDGREHTV(SEQ ID NO 1)對應于全長MAGE A4蛋白的氨基酸230-239。該肽與HLA-A*02結合，肽-HLA復合物已證實會刺激細胞毒性T細胞，導致MAGE A4陽性、HLA-A*02陽性、腫瘤細胞裂解(Duffour，et al.，(1999)，Eur J Immunol 29(10):3329-3337和WO2000020445)。因此，GVYDGREHTV HLA-A*02復合物為免疫治療干預提供了有用的靶抗原。