[發明專利]磷鉑液體制劑

有效

• 申請號: 201780034766.3
• 申請日: 2017-04-05
• 公開（公告）號: CN109310663B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: W·D·盧克;T·埃姆斯
• 申請（專利權）人: 弗斯普拉廷治療有限公司
• 主分類號: A61K31/28
• 分類號: A61K31/28;C07F15/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 黃琳娟

本發明公開了磷鉑化合物的藥物組合物，特別是隨時可用于治療各種癌癥的吡咯烷?2的緩沖穩定液體制劑，以及其制備方法。

相關申請的交叉引用

本申請依據35U.S.C.§119(e)要求了2016年4月6日提交的美國臨時申請號62/319,047 的權益，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及可用作抗癌劑的磷鉑(phosphaplatin)化合物的藥物組合物，特別是可隨時用于治療各種癌癥的穩定液體制劑。

背景技術

單體磷鉑絡合物(complex)已被證明具有治療多種疾病的巨大潛力，包含廣泛的癌癥。參見例如WO 2009/021082、WO 2011/153365和WO 2012/096722。與許多治療上有用的鉑化合物一樣，磷鉑絡合物通常通過腸胃外給藥，例如靜脈內(“靜脈(i.v.)”或“靜脈(iv)”) 注射。用于腸胃外給藥的藥物通常被配制成液體或凍干固體，其在給藥前需要用無菌載體重建。液體制劑高度優于凍干制劑，因為a)它們更經濟且更容易制造，和b)它們更容易給藥，因為它們在使用前不需要用無菌載體重建。用于靜脈內給藥的液體藥物制劑的pH通常在接近血液pH(7.3-7.4)的生理范圍的pH范圍內進行配制，以避免藥物制劑pH與血液pH明顯不同的給藥相關的臨床挑戰。在環境溫度下穩定且易于存儲的液體制劑高度優于必須在冷藏或冷凍條件下存儲的液體或凍干制劑。由于單體磷鉑絡合物在水性溶液中，特別是在酸性條件下可能降解，因此制備這些化合物的穩定的即用型液體制劑仍然是一個挑戰。

發明內容

一方面，本發明提供液體藥物組合物，其包括磷鉑化合物和pH值等于或大于7的水性緩沖溶液，水性緩沖溶液優選的pH范圍為7-9。緩沖溶液是包括磷酸鹽、碳酸鹽/碳酸氫鹽或其組合的水性溶液。

在一些實施例中，磷鉑化合物是具有式(I)或(II)的焦磷酸-鉑(pyrophosphato-platinum) (II)絡合物：

或其鹽，其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代或未取代的脂族胺，和取代或未取代的芳族胺；且其中R³選自取代或未取代的脂族或芳族1,2-二胺。

在一些更優選的實施例中，磷鉑化合物選自以下組成的組：反式-1,2-環己二胺-(二氫焦磷酸)合鉑(trans-l,2-cyclohexanediamine-(dihydrogen pyrophosphato)platinum)(II)(“反式-吡咯烷-2(trans-pyrodach-2)”)、兩種對映體(R,R)-吡咯烷-2和(S,S)-吡咯烷-2中的任一種，以及順式-1,2-環己二胺-(二氫焦磷酸)合鉑(cis-l,2-cyclohexanediamine-(dihydrogen pyrophosphato)platinum)(II)(“順式-吡咯烷-2(cis-pyrodach-2)”)。

制劑的最優選實施例證明了在環境溫度下的多年穩定性的可能性。所述制劑提供(R,R)- 吡咯烷-2的無菌濃縮溶液，其易于稀釋在用于癌癥藥物的靜脈給藥的標準靜脈注射液中或在可隨時用于患者的小瓶中具有適當濃度的無菌溶液中。

另一方面，本發明提供了制備如本文所述的緩沖溶液中的磷鉑化合物的液體制劑，特別是即用型制劑的方法，所述方法包括以下步驟：a)將磷鉑化合物溶解于含有足量氫氧化物堿的水性緩沖液，使得pH保持在7或7以上；b)任選地加入氫氧化物堿以將pH調節至所需范圍；和c)過濾溶液以獲得液體制劑。

另一方面，本發明涉及根據本文所公開的任何實施例，穩定的液體制劑在癌癥治療中的用途。

將通過參考下面的附圖、詳細描述和權利要求書更好地了解本發明的這些和其它方面。

附圖說明