[發(fā)明專利]人源化抗claudin-1抗體及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780031834.0
• 申請(qǐng)日: 2017-03-21
• 公開（公告）號(hào): CN109641955B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·鮑梅特;R·塔瓦爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家醫(yī)療保健研究所;斯特拉斯堡大學(xué);斯特拉斯堡教學(xué)醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;A61P31/14
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 孟凡宏;王月

本發(fā)明涉及人源化抗claudin?1抗體及其用途。丙肝病毒感染是慢性肝病的主要原因，也是肝移植的主要指征。緊密連接蛋白claudin?1(CLDN1)是HCV的必需入選因子，并且是治療的有希望的靶標(biāo)。對(duì)于臨床開發(fā)，本發(fā)明人已經(jīng)將通過遺傳免疫產(chǎn)生的大鼠抗CLDN1抗體人源化，所述大鼠抗CLDN1抗體預(yù)防HCV感染并且還治愈慢性感染的人肝嵌合小鼠。重要人源化抗CLDN1抗體(H3L3)泛基因型地抑制原代人肝細(xì)胞(PHH)的HCV假顆粒感染而沒有可檢測(cè)的逃逸。H3L3有效抑制多種HCV基因型3菌株的感染，并與直接作用抗病毒藥物(DAA)顯示出顯著的協(xié)同作用。本發(fā)明人還證明，抗CLDN1 H3L3在單一療法中治愈人肝嵌合uPA?SCID小鼠中的持久性HCV感染。因此，本發(fā)明涉及人源化抗claudin?1抗體及其用途，特別是用于預(yù)防和治療丙肝病毒感染、病毒誘導(dǎo)的肝病、肝細(xì)胞癌(HCC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及人源化抗claudin-1抗體及其用途，尤其用于預(yù)防和治療丙肝病毒感染、病毒相關(guān)性肝病與肝細(xì)胞癌。

背景技術(shù)

慢性丙肝病毒(HCV)感染是全世界肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的主要原因。雖然最近批準(zhǔn)的新型直接作用抗病毒藥物(DAA)已經(jīng)徹底改變了HCV治療，但并非所有患者群體都對(duì)治療有反應(yīng)。特別是，基因型3 HCV對(duì)DAA的反應(yīng)很差，并且與脂肪變性相關(guān)且快速進(jìn)展為晚期肝病(1)。選擇DAA抗性HCV變體也可以引起治療失敗，因?yàn)楫?dāng)前DAA的靶標(biāo)由高度可變的病毒基因組編碼。DAA預(yù)防肝移植再感染的能力仍有待確定(4)。此外，DAA的極高成本阻礙了大多數(shù)患者獲得治療，特別是在發(fā)展中國(guó)家，但也在高資源環(huán)境中。

宿主靶向劑(HTA)為抗病毒療法提供了有吸引力的補(bǔ)充方法。在這種情況下，HCV的進(jìn)入(一個(gè)復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程)提供了許多抗病毒靶標(biāo)，具有HTA阻斷進(jìn)入可以預(yù)防肝移植再感染這一明顯優(yōu)勢(shì)。此外，由于這些分子的靶標(biāo)由宿主細(xì)胞基因組編碼，因此對(duì)抗性具有更高的遺傳屏障。HCV需要幾種宿主因子來建立感染，包括分化簇81(CD81)(5)、清除劑受體BI(SR-BI)(6)、claudin-1(CLDN1)(7)、occludin(8)、受體酪氨酸激酶(9)、Niemann-PickC1樣1(NPC1L1)(10)、Harvey大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(HRas)(11)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(12)。由于這些宿主因子對(duì)于HCV進(jìn)入是必需的并且有助于持久性，因此它們也是開發(fā)廣譜且有效的抗HCV劑的有吸引力的靶標(biāo)。實(shí)際上，已經(jīng)表明靶向CD81(13-16)、SR-B1(17-19)和CLDN1(20,21)的抗體在體外和體內(nèi)有效地且泛基因型地抑制HCV感染，以及靶向EGFR(9)、NPC1L1(10)和HRas(11)的小分子同樣表現(xiàn)出抗HCV活性。重要的是，HTA與DAA協(xié)同作用(22)，并已被證明可以防止出現(xiàn)DAA抗性變體(23)，這對(duì)于聯(lián)合治療用途是有吸引力的特征。

發(fā)明人先前報(bào)道了使用HCV假顆粒(HCVpp)和細(xì)胞培養(yǎng)物衍生的HCV(HCVcc)模型系統(tǒng)，用肝癌細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞(PHH)制備了在體外具有強(qiáng)大抗HCV活性的大鼠抗CLDN1單克隆抗體(mAb)(20、24和WO2010034812)。這些抗體通過破壞CD81-CLDN1共受體復(fù)合物的形成來抑制HCV進(jìn)入。此外，他們最近報(bào)道在人肝嵌合uPA SCID小鼠中，最重要的大鼠抗CLDN1單克隆抗體(OM-7D3-B3)預(yù)防新生HCV感染并清除慢性HCV感染，而不會(huì)誘導(dǎo)任何毒性(21)。鑒于這些最有希望的發(fā)現(xiàn)，該抗體的人源化是其臨床開發(fā)的下一步。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明涉及人源化抗claudin-1抗體及其用途，尤其用于治療丙肝病毒感染。具體地，本發(fā)明由權(quán)利要求所限定。

發(fā)明詳述