[發(fā)明專利]抗因子XI的活性位點(diǎn)的單克隆抗體及其用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201780031702.8
• 申請日: 2017-03-23
• 公開（公告）號: CN109153726A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·博羅什;C·伊爾迪茲;C·E·哈克
• 申請（專利權(quán)）人: 普希克斯私人有限公司
• 主分類號: C07K16/36
• 分類號: C07K16/36;A61P7/02
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 王健;林曉紅

1.一種抗體，其結(jié)合因子XI(因子XI)的輕鏈、降低激活的因子XI(因子XIa)對L-焦谷氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸-對硝基苯胺的生色活性，以及與重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:1和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:2的抗體交叉競爭結(jié)合因子XI。

2.權(quán)利要求1的抗體，其中所述抗體包含至少一個選自如下的高變區(qū)(HVR)：包含SEQID NO:3所示序列的HVR-H1，包含SEQ ID NO:4所示序列的HVR-H2，包含SEQ ID NO:5所示序列的HVR-H3，包含SEQ ID NO:6所示序列的HVR-L1，包含SEQ ID NO:7所示序列的HVR-L2和包含SEQ ID NO:8所示序列的HVR-L3。

3.權(quán)利要求1的抗體，其中所述抗體包含選自以下的2、3、4、5或6個高變區(qū)(HVR)：包含SEQ ID NO:3所示序列的HVR-H1，包含SEQ ID NO:4所示序列的HVR-H2，包含SEQ ID NO:5所示序列的HVR-H3，包含SEQ ID NO:6所示序列的HVR-L1，包含SEQ ID NO:7所示序列的HVR-L2和包含SEQ ID NO:8所示序列的HVR-L3。

4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體，其中所述抗體是小鼠抗體、嵌合抗體或人源化抗體。

5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體，其中所述抗體是選自Fv、單鏈Fv(scFv)、Fab、Fab'、(Fab')₂和納米抗體的抗體片段。

6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體或抗體片段，其中所述抗體的重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含與SEQ ID NO:13-16的至少一個具有至少95％序列相同性的氨基酸序列，及其中所述抗體的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含與SEQ ID NO:17-20的至少一個具有至少95％序列相同性的氨基酸序列。

7.權(quán)利要求6的抗體或抗體片段，其中所述抗體的重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列及所述抗體的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列。

8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體，其中所述抗體包含在鉸鏈區(qū)中的突變，相對鏈內(nèi)二硫鍵形成，所述突變有利于重鏈的鏈間二硫鍵形成。

9.權(quán)利要求8的抗體，其中所述突變是S241P。

10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體，其中所述抗體包含重鏈恒定區(qū)，所述重鏈恒定區(qū)是IgG4區(qū)。

11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的抗體，其中所述抗體結(jié)合人FXIa的輕鏈。

12.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗體或抗體片段，及任選包含藥學(xué)可接受的載體。

13.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗體或抗體片段、或者權(quán)利要求12的藥物組合物，其用作藥物。

14.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗體或抗體片段、或者權(quán)利要求12的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療以下至少一種的用途：i)由FXI激活介導(dǎo)的疾病、失調(diào)或狀況；及ii)其中抑制FXI具有有益作用的疾病、失調(diào)或狀況。

15.權(quán)利要求14的用于所述用途的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗體或抗體片段、或者權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述疾病、失調(diào)或狀況是涉及凝血的疾病、失調(diào)或狀況。

16.權(quán)利要求14或15的用于所述用途的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗體或抗體片段、或者權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述疾病是血栓栓塞性疾病或者伴隨通過FXI激活凝血的炎性疾病。