[發明專利]T細胞受體

在審

• 申請號: 201780031672.0
• 申請日: 2017-04-10
• 公開（公告）號: CN110023330A
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: N·特里布爾;W·勞倫斯;E·巴格
• 申請（專利權）人: 艾達普特免疫有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;程云

本發明涉及T細胞受體(TCR)，其結合衍生自MAGE?B2蛋白的HLA?A*0201限制性的肽GVYDGEEHSV(SEQ ID NO：1)。本發明的TCR顯示了對于該MAGE表位的優異的特異性譜。還提供了編碼TCR的核酸、工程化以提呈TCR的細胞、攜帶編碼TCR的表達載體的細胞以及包含本發明的TCR、核酸或細胞的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及T細胞受體(TCR)，其結合衍生自黑素瘤相關抗原(MAGE)B2蛋白(氨基酸230-239)的HLA-A*0201限制性的十肽GVYDGEEHSV。本發明的TCR顯示了對于該MAGE表位的優異的特異性譜。

背景技術

癌癥睪丸抗原(CTA)是由約140個基因編碼的腫瘤相關抗原(TAA)的亞類。這些抗原的表達限制于免疫豁免部位，如睪丸、胎盤和胎兒卵巢；它們通常不在其它組織中表達。已經在惡性腫瘤中觀察到這些基因的表達。CTA的免疫原性導致在許多實體瘤中靶向這些抗原的癌癥疫苗的廣泛開發。在這一大類TAA中，黑素瘤相關抗原(MAGE)已成為癌癥免疫療法的有希望的候選物。

作為多基因家族的成員，已經報道了超過30種癌癥睪丸(CT)基因，其被組織入染色體X上的基因簇(CT-X抗原)。CT基因簇位于Xq24和Xq28之間，并且包括基因家族如MAGE和NY-ESO-1。I型MAGE基因簇是被最廣泛表征的，包括MAGE-A、MAGE-B和MAGE-C家族。MAGE-A蛋白由12種不同的MAGE-A基因家族成員(MAGE-A1至MAGE-A12)編碼，并由保守的165-171個氨基酸堿基定義，其被稱為MAGE同源結構域(MHD)。MHD對應于所有MAGE-A家族成員共有氨基酸的唯一區域。

T細胞識別以及與細胞表面分子和肽的復合物相互作用，所述細胞表面分子稱為人白細胞抗原(“HLA”)，或主要組織相容性復合物(“MHC”)。肽衍生自較大的分子，其由還提呈HLA/MHC分子的細胞加工。T細胞和HLA/肽復合物的相互作用受到限制，需要T細胞對HLA分子和肽的特定組合具有特異性。如果不存在特異性的T細胞，即使其伴侶復合體存在，也沒有T細胞響應。類似地，如果不存在特異性復合物但存在T細胞，則沒有響應。該機制參與免疫系統對感染、自身免疫疾病的響應以及對異常(如腫瘤)的響應。

一些MAGE基因家族蛋白(MAGE-A至MAGE-C家族)僅在生殖細胞和癌癥中表達。其它(MAGE-D至MAGE-H)在正常組織中廣泛表達。所有這些MAGE蛋白家族具有與其它MAGE蛋白的序列緊密匹配的同源區，并且包含在免疫識別中展示為HLA/肽復合物的肽。因此，重要的是選擇針對期望的MAGE肽/HLA-A2抗原高度特異性的TCR臨床候選物。

MAGE B2是MAGE B基因家族的CTA成員。雖然認為它可能在胚胎發育中起作用，但功能未知。在腫瘤發病機理中，它似乎參與腫瘤轉化或腫瘤進展的方面。MAGE B2涉及大量腫瘤，肽GVYDGEEHSV(SEQ ID No：1)對應于已知的MAGE-B2蛋白的氨基酸殘基數231-241。

MAGE A4是MAGE A基因家族的CTA。MAGE A4在睪丸和胎盤中以及在不同組織學類型的腫瘤的顯著部分中表達。肽GVVDGREHTV(SEQ ID No：2)顯示與MAGE B2的交叉反應性，使得某些TCR能夠結合展示兩種肽的HLA分子。

發明內容

我們開發了一種TCR，其與展示MAGE B2肽GVYDGEEHSV的HLA分子結合，優于MAGEA4。在第一方面，本發明提供了一種T細胞受體(TCR)，其具有結合與HLA-A*0201復合的GVYDGEEHSV(SEQ ID No：1)的特性，當使用可溶形式的TCR在25℃和pH為7.1-7.5的表面等離子體共振測量時，具有約0.05μM至約20.0μM的解離常數，其中所述TCR包含TCRα鏈可變結構域和TCRβ鏈可變結構域，并且其中TCR可變結構域至少與GVYDGEEHSV(SEQ ID No：1)的殘基V2、Y3和D4構成接觸。