[發明專利]用于治療椎間盤突出癥的方法和組合物

在審

• 申請號: 201780031261.1
• 申請日: 2017-04-02
• 公開（公告）號: CN109475611A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: K.奧爾馬克爾;D.瓊森
• 申請（專利權）人: GU投資公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K38/17
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發明涉及用于治療或預防哺乳動物的椎間盤突出癥的方法和組合物。根據本發明的組合物包含T?細胞活化的抑制劑，所述抑制劑能夠抑制CD28?介導的T?細胞的共刺激。所述T?細胞活化的抑制劑優選為包含CTLA?4的細胞外結構域本身或其修飾形式的蛋白質，如阿巴西普、貝拉西普、XPro9523和/或ASP2408。

技術領域

本發明涉及用于治療或預防哺乳動物的椎間盤突出癥的方法和組合物。根據本發明的組合物包含T-細胞活化的抑制劑，所述抑制劑能夠抑制CD28-介導的T-細胞的共刺激。所述T-細胞活化的抑制劑優選為包含CTLA-4的細胞外結構域本身或其修飾形式的蛋白質，如阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、XPro9523和/或ASP2408。

背景技術

人體脊柱由多個堆疊在彼此頂部的椎骨組成。兩個相鄰的椎骨通過兩個椎間關節(或小關節,facet joint)和椎間盤而彼此連接，它們一起構成運動節段，允許脊柱的彎曲/伸展、側向屈曲和旋轉。脊柱被許多韌帶和肌肉進一步穩定。

椎間盤由稱為纖維環的外部纖維結構、稱為髓核的內部凝膠狀核心和將椎間盤連接到兩個相鄰椎骨的兩個軟骨終板組成。髓核具有高水含量，在允許運動和吸收軸向負荷方面對其生物力學性質是至關重要的。在老化時，水濃度通常會降低，這是被稱為椎間盤退變的現象的一部分。椎間盤退變的其他跡象包括椎間盤高度的降低和纖維環的惡化[1]。

在椎間盤突出中，纖維環的惡化導致其破裂，常常在例如舉重中是由于過度的機械應變。破裂使得髓核背側移位進入椎管或椎間孔。這會對相鄰的神經根造成壓力，其與下面進一步討論的化學因素相結合，會引起放射性疼痛。突出最常見于下腰椎，癥狀通常表現為下腰痛，緊接著是放射性疼痛。整體發病率為1-2％，最常見于中年男性和女性，但年齡跨度從青少年延伸至老年人。值得一提的是，無癥狀的突出在中年健康志愿者中非常普遍。通常，椎間盤突出的癥狀在發病后2-4周內自發改善，并且突出最終被再吸收。然而，對于約10％的患者，疼痛變為慢性。在這些情況下，手術是當今優選的治療選擇，在手術中去除對神經造成壓力的椎間盤碎片。

長期以來，椎間盤突出癥的坐骨神經痛被認為僅由神經根上的機械壓力引起，但在過去的三十年中，這被證明是錯誤的。研究表明僅有壓力可引起感覺異常、感覺遲鈍或虛弱，但不會引起疼痛[2]，許多實驗研究和臨床觀察表明，疼痛發作需要化學因子[3]。此外，已發現位于神經根上的自體髓核在無壓力情況下可誘導結構和神經生理的損傷[4-6]。首先發現在誘導這些損傷中起主要作用的特定化學因子之一是促炎細胞因子TNFα[7]。各種研究表明TNFα是椎間盤突出和退化的病理生理學中的關鍵因素，并且還有證據表明其他幾種促炎細胞因子，如IL-1和IL-6也很重要[8,9]。已經使用TNF抑制劑對坐骨神經痛進行了臨床試驗，結果相互矛盾[10,11]。

雖然增加的促炎細胞因子水平被認為在椎間盤突出中很重要，但仍然不清楚是什么原因導致這種增加。實驗研究已經在椎間盤中檢測到促炎細胞因子[12]，這導致以下假設，即椎間盤突出物中存在的細胞因子是被移位的椎間盤物質細胞產生的細胞因子。其他人已發現細胞因子的水平在移位進入椎管后會增加[13]，這表明突出后有持續的炎癥反應，這導致細胞因子的增加。這個假設得到了其他幾項研究的支持[14,15]。