[發(fā)明專利]疼痛的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780031175.0
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN109152777A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: N.邦尼特
• 申請（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61K31/166;A61K31/427;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 許斐斐

1.治療蛋白酶誘發(fā)的疼痛的方法，包括向需要的受試者給藥抑制蛋白酶激活的受體-2(PAR₂)的核內(nèi)體信號傳導的化合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制核內(nèi)體PAR₂信號傳導的化合物為抑制激活的受體的內(nèi)吞作用的化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物抑制發(fā)動蛋白、網(wǎng)格蛋白或β-抑制蛋白。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制核內(nèi)體PAR₂信號傳導的化合物為靶向和抑制核內(nèi)體PAR₂信號傳導的化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述抑制核內(nèi)體PAR₂信號傳導的化合物為式(I)的三部分化合物:

其中

A為脂質(zhì)錨，其促進化合物插入質(zhì)膜；

L為長度為1nm至50nm的連接基部分；且

X為核內(nèi)體PAR₂信號傳導的抑制劑；

其中該脂質(zhì)錨分配到在4℃不溶于非離子型洗滌劑的脂質(zhì)膜中；或

其藥學上可接受的鹽。

6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述式(I)的三部分化合物通過式(Ia)表示:

其中

A為脂質(zhì)錨，其促進化合物插入式(II)或(III)表示的質(zhì)膜中:

其中

R¹為任選取代的C_1-12烷基；

R²和R³獨立地為H或C_1-3烷基；

R⁴為C、O、NH或S；且

表示單鍵或雙鍵；

L為長度為1nm至50nm的連接基；且

X為核內(nèi)體PAR₂信號傳導的抑制劑；或

其藥學上可接受的鹽。

7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述式(I)的三部分化合物通過式(Ib)表示：

其中

A為脂質(zhì)錨，其促進化合物插入式(II)或(III)表示的質(zhì)膜中:

其中

R¹為任選取代的C_1-12烷基；

R²和R³獨立地為H或C_1-3烷基；

R⁴為C、O、NH或S；

表示單鍵或雙鍵；

L通過式(IV)表示：

其中

Z為連接基和脂質(zhì)錨之間的附接基團且為–C₁-C₁₀烷基-、-C₂-C₁₀烯基-、-C₂-C₁₀炔基-、–C₁-C₁₀烷基C(O)-、-C₂-C₁₀烯基C(O)–或-C₂-C₁₀炔基C(O)-；或

Z，與相鄰的胺一起，為任選C-末端酰胺化的氨基酸，所述氨基酸選自天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、組氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸或蘇氨酸；其中所述氨基酸通過其側(cè)鏈官能團連接至脂質(zhì)錨；

Y為連接基和核內(nèi)體GPCR的調(diào)節(jié)劑之間的附接基團且為-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-C(O)S-；或

Y，與相鄰的酰胺基一起，為氨基酸，所述氨基酸選自天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、組氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸或蘇氨酸；其中所述氨基酸通過其側(cè)鏈官能團連接至核內(nèi)體GPCR的調(diào)節(jié)劑；

m為1或2；

n為1至20；

p為1至8；且

X為核內(nèi)體PAR₂信號傳導的抑制劑；或

其藥學上可接受的鹽。