[發明專利]促進成骨細胞分化和抑制脂肪細胞分化的化合物、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201780029851.0
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN109152762B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 金賢錫;樸基文;房民爀;梁僖真;李允美;金杞炫
• 申請（專利權）人: 成均生物株式會社
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A23L33/10
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本公開內容涉及具有促進成骨細胞分化和抑制脂肪細胞分化的活性的化合物及其制備方法。本公開內容的新型化合物增加參與成骨細胞分化的基因ALP的表達，調節參與脂肪細胞分化的基因PPARγ、aP2和CD36的表達，增加卵巢切除的骨質疏松癥動物模型的骨礦物質密度(BMD)，并且減少骨髓中的脂肪細胞。因此，該組合物可以用作可用于代謝性骨病或肥胖癥的藥物的活性成分。

技術領域

本公開內容涉及促進成骨細胞分化和抑制脂肪細胞分化的新型化合物及其制備方法。本公開內容的新型化合物可用于制備與代謝性骨病或肥胖癥相關的藥物。

背景技術

骨骼是身體的重要組成部分，其在結構上支撐人體的肌肉、器官和軟組織，包圍并保護內部器官免受外部沖擊，并在體內儲存鈣或其他必需的礦物質，例如磷或鎂。

骨骼由成骨細胞、骨細胞、破骨細胞構成。其中，成骨細胞來源于間充質干細胞，其可分化為軟骨細胞、肌細胞和脂肪細胞，并通過增殖、骨基質形成和鈣化階段在形成骨組織方面發揮作用。并且，破骨細胞參與骨吸收。

破骨細胞除去成人的陳舊骨，而成骨細胞通過重復的骨吸收和生成的骨重塑過程來生成新骨。例如，成骨細胞通過分泌RANKL(核因子-κB配體的受體激活劑)及其誘餌受體OPG(骨保護素)來調節負責骨吸收的破骨細胞的分化，從而維持骨代謝的穩態。

由特定原因引起的骨代謝穩態的破壞導致代謝性骨病，例如骨質疏松癥、骨營養不良、骨折等。

骨質疏松癥是一種典型的代謝性骨病，是指當骨礦物質密度降低至2.5以下或T評分(與正常成人的平均骨量的標準偏差)降低至-2.5以下時，由于骨無力增加導致的骨折風險增加的病況。骨質疏松癥在絕經后的女性中經常發生。已知骨基質隨著衰老而減少，并且占據空隙的脂肪細胞通過分泌炎性細胞因子抑制生成骨的成骨細胞的功能和分化而促進負責骨吸收的破骨細胞的功能和分化。骨密度的嚴重降低使得即便微小的沖擊也很容易導致骨折。雖然骨質疏松癥本身沒有任何癥狀，但由骨無力引起的骨折，特別是股骨、脊柱等的骨折，使得老年人無法健康生活，因而導致15％的老年人死亡。

骨營養不良是由慢性腎功能衰竭等引起的骨病。其由于先天性腎功能異常而發生，并且除非進行透析否則可導致死亡。這種骨病稱為腎性骨營養不良。與骨營養不良相關的骨病包括骨軟化癥、纖維性骨炎等。

建議使用鈣補充劑以治療或預防代謝性骨病。對于絕經后女性，建議使用維生素D或激素藥物，例如雌激素或降鈣素。此外，主要使用基于雙膦酸鹽的骨吸收抑制劑，例如Fosamax(阿侖膦酸鹽)和Actonel(利塞膦酸鹽)，其抑制破骨細胞并誘導其死亡。

然而，已知，雖然鈣補充劑通過抑制甲狀旁腺激素的分泌來防止由骨吸收引起的骨量減少，但是效果在個體之間差異很大。此外，盡管激素藥物增加骨密度，但據報道它們具有副作用，例如乳腺癌、心肌梗塞、靜脈血栓形成等 (Nelson,H.D等人,JAMA,288:872-881,2002；Lemay,A.,J.Obstet.Bynaecol. Can.,24:711-7152-3)。雙膦酸鹽藥物有頜骨壞死、重度心房顫動、骨或關節萎縮、或骨骼肌疼痛的病例被報道(Coleman RE.,Br JCancer,98:1736-1740 (2008))。

此外，盡管用于治療或預防代謝性骨病的現有藥物具有防止進一步骨質流失的藥理活性，但它們無法提供將減少的骨量恢復到原始狀態的效果。

本公開內容的發明人已經確定新合成的新型化合物可以通過調節成骨細胞和脂肪細胞的分化來治療和預防代謝性骨病或肥胖癥，并且已經完成了本公開內容。

發明內容

技術問題

本公開內容涉及提供用于預防或治療代謝性骨病的組合物，其包含作為活性成分的新型化合物。

本公開內容還涉及提供一種新型化合物，其具有促進成骨細胞分化和抑制脂肪細胞分化的活性。