[發明專利]5-HT6

有效

• 申請號: 201780028711.1
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN109069466B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: K·T·奧德格倫
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/27
• 分類號: A61K31/27;A61K31/496;A61K31/4045;A61K31/445;A61K31/55;A61K45/06;A61K31/519;A61P25/28
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛

本發明涉及5?HT₆受體拮抗劑用于治療阿爾茨海默病伴共病情感淡漠，包括給予有效劑量的5?HT6受體拮抗劑以改善或增加乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用。

技術領域

本發明涉及5-HT₆受體拮抗劑用于治療阿爾茨海默病伴共病情感淡漠，包括給予有效劑量的5-HT₆受體拮抗劑以改善或增強乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用。

背景技術

癡呆是臨床綜合征，其特征在于無法通過正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功能顯著下降和無譫妄。此外，神經精神癥狀通常在首次診斷時已經存在，然后隨著疾病的進展隨著時間的推移而增加數量和強度。阿爾茨海默病(AD)患者的神經精神癥狀是多樣的，范圍從情感淡漠到躁動。

已有建議使用選擇性5-HT₆受體拮抗劑治療認知功能障礙并且是基于若干推理。例如，已經表明選擇性5-HT₆受體拮抗劑調節膽堿能和谷氨酸能神經元功能。已經在認知功能動物模型中證實了選擇性 5-HT₆受體拮抗劑的活性。自從第一個選擇性5-HT₆受體拮抗劑被披露以來，已經有若干報道是關于這些選擇性化合物在認知功能體內模型中的活性。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-芐胺 (INN名稱為艾達魯吡啶)是一種當前處于臨床開發中的有效且具選擇性的5-HT₆受體拮抗劑。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3- 四氟丙氧基)-芐胺也已經被披露為Lu AE58054。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-芐胺被首次披露于WO 02/078693中并且N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-芐胺的劑量范圍被披露于WO 2014/037532 中。

Lancet Neurol[柳葉刀神經病學]2014；13:141-49(于2014年10 月6日在線發表)已經報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期試驗。該研究(在下文中稱為LADDER研究)評估了多奈哌齊治療的中度AD患者對艾達魯吡啶認知性能的影響。

Avineuro制藥公司(Avineuro Pharmaceuticals)正在開發一種口服小分子5-HT₆受體拮抗劑AVN-211(CD-008-0173)，用于潛在治療認知癥狀和阿爾茨海默病。AVN-211是一種3-磺酰基-吡唑并[1,5-a] 嘧啶衍生物并且在WO 2009/093206中被披露為3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。

Axovant科學有限公司(Axovant Sciences Ltd)正在開發一種口服小分子5-HT₆受體拮抗劑RVT-101(SB-742457，CAS登記號 607742-69-8)，用于潛在治療阿爾茨海默病。RVT-101是一種8-哌嗪 -1-基喹啉衍生物并且在WO 2009/093206中被披露為3-苯基磺酰基-8- 哌嗪-1-基-喹啉。

發明內容

本發明提供了用5-HT₆受體拮抗劑治療阿爾茨海默病，作為乙酰膽堿酯酶抑制劑對共病情感淡漠患者的輔助治療。

具體實施方式

情感淡漠的特征在于喪失參加活動的起始和動機，回避社交和情緒冷漠。患有情感淡漠的患者逐漸患有日常功能減退和特定認知缺陷 (例如執行認知功能障礙)的風險增加。因此，這類患者往往比其他患有阿爾茨海默病的患者更早地依賴家庭提供更多的護理，這導致家庭的壓力增加。