[發明專利]淫羊藿苷和淫羊藿素衍生物

在審

• 申請號: 201780028687.1
• 申請日: 2017-03-13
• 公開（公告）號: CN109310666A
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發明（設計）人: 魏生;艾倫·利斯特;尼古拉斯·勞倫斯
• 申請（專利權）人: H·李·莫菲特癌癥中心研究有限公司
• 主分類號: A61K31/35
• 分類號: A61K31/35;A61K31/4188;C07D311/30
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

公開了淫羊藿苷的衍生物。公開了具有如本文定義的式I?V的化合物。還公開了使用這些化合物用于治療癌癥和炎癥的方法。

相關申請的交叉參考

本申請要求在2016年3月11日提交的美國臨時申請62/306,694的優先權的權益，所述臨時申請以引用的方式整體并入本文。

背景技術

炎癥是癌癥的標志并促進癌癥的發展和進展以及腫瘤細胞對免疫系統的侵襲。炎癥誘導的癌癥可歸因于髓源性抑制細胞(MDSC)，其在攜帶腫瘤的宿主中積聚，特別是在局部腫瘤微環境中。MDSC，在小鼠中表征為Gr1⁺CD11b⁺并且在人類中表征為HLA-DR^-Lin^-CD33⁺，被鑒別為免疫抑制和致瘤微環境的主要免疫創造者(Gabrilovich DI，Nagaraj S.Nat RevImmunol.2009；9(3)：162-74)。在健康個體中，這些細胞作為未成熟髓樣細胞(IMC)存在并且是正常髓樣細胞生成的一部分，因為它們可以快速分化為成熟的單核細胞、DC和中性粒細胞。然而，在某些病理情況(包括炎癥和癌癥)下，這些IMC被激活并積聚在局部組織中，在此處它們通過釋放可溶性血管生成因子和抑制因子，諸如VEGF、TGFβ、IL-6或IL-10而充當腫瘤促進細胞和免疫抑制細胞兩者。他們還可以直接抑制腫瘤特異性CD4⁺和CD8⁺T細胞應答并誘導CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺調節性T細胞(T_reg)。此外，它們還可以通過阻止骨髓祖細胞成熟以及調控造血干細胞/祖細胞發育而直接促成癌癥和白血病的發病機理。此外，反應性氧和氮物質(分別為ROS和RNS)和活性STAT3涉及MDSC功能并且與免疫抑制細胞因子和腫瘤促進因子的上調密切相關。因此，靶向MDSC及其下游效應機制對于恢復腫瘤的免疫識別和抑制癌癥進展是必不可少的。然而，目前還沒有有效的治療策略來包含它們。

人MDSC在缺乏所有譜系標記物上是獨特的，并且僅通過一種關鍵受體CD33即一種熟知的未成熟髓樣細胞表面標志物定義。CD33代表了67kDa的1型跨膜唾液酸糖蛋白，其也被稱為唾液酸結合性Ig超家族凝集素(SIGLEC)的亞組的原型成員。這個具體亞組被稱為CD33相關SIGLEC(CD33-r Siglec)，其中CD33在功能上被稱為SIGLEC 3。在人類中，存在9種與CD33相關的SIGLEC，包括SIGLEC3、5和14，它們共享50％-99％同源性。盡管存在這種同源性，但每種SIGLEC對唾液酸化配體具有獨特的特異性，這使得每種蛋白質更有可能介導不同的功能。所有SIGLEC都具有結合唾液酸的氨基末端可變V-組免疫球蛋白結構域，并且盡管它們結合的糖部分是已知的，但它們的完整配體是未知的。CD33-r SIGLEC(包括SIGLEC3)的另一個特征性質是在其細胞質區域中存在兩個保守的基于免疫受體酪氨酸的抑制性基序(ITIM)。SIGLEC 3與抗SIGLEC 3抗體或通過其配體的接合導致這些酪氨酸基序的磷酸化，從而募集并激活含有Src同源物-2(SH2)結構域的酪氨酸磷酸酶(SHP-1和SHP-2)(PaulSP等人Blood.2000；96(2)：483-90)。傳統上，具有ITIM結構域的受體通過募集酪氨酸和肌醇磷酸酶起到抑制從與激活基序(ITAM)相關的受體發出的激活或成熟信號的作用。