[發明專利]CD200突變體及其用途

有效

• 申請號: 201780028505.0
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN109219614B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: P·赫胥黎;J·謝里丹;J·希爾
• 申請（專利權）人: 杜森蒂斯生物治療有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;C12N15/62;A61K38/17
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

本發明總體上涉及突變的CD200蛋白，其與野生型CD200相比，以更大的親和力結合CD200受體，特別地，本發明涉及突變的CD200蛋白，其包含在氨基酸殘基位置130和/或131位的突變。本發明還涉及融合蛋白，其包含通過任選的接頭部分與非CD200蛋白編碼部分融合的本文定義的蛋白質，涉及包含本文定義的蛋白質的藥物組合物及其用途。

發明領域

本發明總體上涉及突變的CD200蛋白，其與野生型CD200相比，以更大的親和力結合CD200受體，特別地，本發明涉及突變的CD200蛋白，其包含在氨基酸殘基位置130和/或131位的突變。本發明還涉及融合蛋白，其包含通過任選的接頭部分與非CD200蛋白編碼部分融合的本文定義的蛋白質，涉及包含本文定義的蛋白質的藥物組合物及其用途。

發明背景

自身免疫病是全球慢性病的第二大原因，并且在美國，它們是女性發病的主要原因。根據2008年的一項國際調查，由于成本負擔，美國慢性病患者與其他國家相比，更有可能沒有得到適當的關注(Schoen，C等，(2008)Health Affairs Web Exclusive,w1-w16)。此外，這些患者更可能經歷最高的醫療錯誤率、協調護理的問題以及高額的醫療保健費用。

目前，美國自身免疫相關疾病的協會(AARDA)估計有5000萬美國人患有自身免疫病。缺乏流行病學數據來確定由于自身免疫病導致的整個醫療保健系統的全部直接和間接費用。然而，在2001年，國家過敏和傳染病研究所(NIAID)主任Anthony Fauci博士估計，每年的自身免疫病治療費用超過1000億美元。雖然1000億美元是一個令人震驚的數字，但它可能是對自身免疫病真實花費的極大低估，因為在100多種已知的自身免疫病中，僅有克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化癥(MS)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬和硬皮病這7種自身免疫病的年度費用，它們是通過流行病學研究估計的，每年總計為518億美元到706億美元。此外，這些估計忽略了移植期間免疫抑制治療的花費。

自身免疫病是一種無法治愈的慢性疾病，當免疫系統決定健康細胞是外來的并攻擊它們時就會出現自身免疫病。根據類型，自身免疫病可以影響一種或許多不同類型的身體組織，并且可以引起器官異常生長和器官功能的改變。免疫系統的正常調節主要是由于受體/配體對，所述受體/配體對包括由參與免疫應答的細胞表達的蛋白質。但是，這些受體/配體對通常包括在信號級聯中，這為自身免疫病的治療提供了障礙。目前對自身免疫病的管理涉及控制疾病過程和減輕癥狀的嘗試，特別是在疾病發作期間。

OX-2膜糖蛋白，也稱為CD200(分化簇200(Cluster of Differentiation200))，是一種由CD200基因編碼的人蛋白質，其在多種細胞類型中表達(Barclay,A.N.(1981)Immunology 44,727)并且與免疫球蛋白基因家族的分子具有高的同源性程度。由該基因編碼的蛋白質是1型膜糖蛋白，其含有兩個免疫球蛋白結構域并與CD200受體(CD200R)結合。

CD200R在髓樣細胞(單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和嗜酸性粒細胞)和T細胞上表達(Wright等，(2000),Immunity 12,233-242；Wright等，(2003),J.Immunol,171,3034-3046)。

CD200與CD200R的結合向髓樣細胞和T細胞發出抑制信號，從而對先天免疫系統和適應性免疫系統產生免疫抑制作用(Rahim S.A.,(2005)AIDS,19,1907-1925；Shiratori,I.,(2005)J.Immunol,175,4441-4449；Misstear,K.等，(2012),Journal of Virology,86(11),6246-6257)。