[發(fā)明專利]用于由元素鐵產生麥芽酚鐵組合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780028004.2
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN109071481B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設計）人: J·J·鮑威爾;N·J·R·法利亞
• 申請（專利權）人: 英國神盾TX股份有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40;C07F15/02
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 付文川;吳小瑛

描述了用于由元素鐵產生麥芽酚鐵組合物諸如三麥芽酚鐵的方法和通過這些方法產生的麥芽酚鐵組合物及其用途。

技術領域

本發(fā)明涉及用于由元素鐵產生麥芽酚鐵組合物諸如三麥芽酚鐵的方法，并且涉及通過這些方法產生的麥芽酚鐵組合物及其用途。

背景技術

糖衍生物麥芽酚是羥基吡喃酮(IUPAC名稱：3-羥基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)，并且它強烈地與鐵螯合并且與許多其他三價鐵療法不同，所得的絡合物(三麥芽酚鐵)被良好地吸收。三麥芽酚鐵甚至在高度易受胃腸副作用影響的群體諸如IBD患者中似乎也是良好地耐受的(Harvey等人，1998)，并且由此它為不耐受口服二價鐵產物的患者提供有價值的替代方案，值得注意的是取代靜脈內鐵。已實施使用三麥芽酚鐵的臨床試驗，參見例如Gasche等人，2015。

然而，雖然具有三麥芽酚鐵的生物可用性和耐受性的證據，但是其臨床開發(fā)受限于不存在足夠的合成途徑。具體地，大多數(shù)制造工藝需要使用有機溶劑(這增加制造成本，例如需要解決合成后的溶劑去除問題)，并且需要另外的安全措施(例如需要解決易燃性問題)。重要的是，基于溶劑的合成不是穩(wěn)健的，并且經常生成氫氧化鐵，這在現(xiàn)有技術中被描述為不想要的合成雜質。

WO 03/097627(Vitra Pharmaceuticals Limited)描述在大于7的pH下在水溶液中由羧酸的鐵鹽合成三麥芽酚鐵。在第一合成中，在室溫下將檸檬酸鐵添加到氫氧化鈉溶液，并且在pH 11.6下將麥芽酚添加到第二氫氧化鈉溶液。將檸檬酸鐵溶液添加到麥芽酚溶液，從而產生深紅色沉淀物。然后將此組合物蒸發(fā)直至干燥，并且對所述物質進行粉末化和干燥。描述可替代的合成：使用富馬酸亞鐵或葡糖酸亞鐵作為鐵羧酸鹽起始材料，并且通過將麥芽酚溶解在取代氫氧化鈉的碳酸鈉溶液中。然而，雖然此工藝是完全水性的，但是所采用的鐵羧酸鹽中的若干種是昂貴的，這主要是因為如果三麥芽酚鐵要適于人類施用，它們就需要是藥品等級。更重要的是，此工藝將不易于通過三麥芽酚鐵塊的過濾或離心去除的高水平的羧酸鹽(與鐵等摩爾或更大)引入到合成中。相反，這些水溶性污染物必須被清洗掉(例如，水洗)，但是由于三麥芽酚鐵的兩親性質，這將引起相當大的產物損失。

WO 2012/101442(Iron Therapeutic Holdings AG)描述通過在堿性pH下將麥芽酚和非羧酸鐵鹽在水溶液中反應來合成三麥芽酚鐵。然而，雖然非羧酸鐵鹽的成本較低，但是如果三麥芽酚鐵要適于人類施用，就仍然需要藥學上適當?shù)牡燃壊⑶乙虼耸窍鄬Π嘿F的起始材料。

重要的是，使用非羧酸鐵鹽(例如，氯化鐵)致使添加相當水平的相應的抗衡陰離子(例如，三摩爾氯離子每摩爾鐵)，其顯著部分保留在過濾(或離心)塊中并且因此必須被清洗掉。由此，WO 2012/101442不解決WO 03/097627中的產物損失的問題。此外，如在WO2012/101442中所述，向非常堿性的溶液添加非羧酸鐵鹽(例如，氯化鐵)促進穩(wěn)定的鐵氧化物的形成，其是三麥芽酚鐵中的不想要的污染物。因此，制造需要對材料的進一步的昂貴且耗時的處理。

總體上，當前的水性合成的成本取決于對于最終藥物制劑中的低水平的毒性重金屬和殘余試劑的調節(jié)性需求，這迫使使用高度純化并且因此昂貴的鐵鹽以及對最終產物的完全洗滌(引起顯著的產物損失)。這影響三麥芽酚鐵的最終價格并且潛在地限制患者對于此療法的獲取。由此，需要一種可使用較低的鐵等級和有限的洗滌循環(huán)、同時產生足夠純度的三麥芽酚鐵的工藝。

因此，提供用于在經濟成本下合成三麥芽酚鐵并且克服以上列出的與現(xiàn)有技術相關聯(lián)的一些或全部缺點的工藝在本領域中仍然是一個問題。通過更好的材料合成解決這些問題將實現(xiàn)患者對于三麥芽酚鐵的良好獲取。

發(fā)明內容