[發明專利]用于治療或預防癌癥和腫瘤的麥芽酚鐵組合物

有效

• 申請號: 201780028002.3
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN109310667B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: J·J·鮑威爾;D·I·A·佩雷拉
• 申請（專利權）人: 英國神盾TX股份有限公司
• 主分類號: A61K31/351
• 分類號: A61K31/351;A61K33/26;A61P35/00
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 付文川;吳小瑛

公開了用于治療或預防癌癥和腫瘤的麥芽酚鐵組合物的用途，具體地用于治療或預防如大腸癌(結腸直腸)、小腸癌或上消化道癌等胃腸癌或胃腸腫瘤的麥芽酚鐵組合物的用途。

技術領域

本發明涉及用于治療或預防癌癥和腫瘤的麥芽酚鐵組合物的用途，以及具體地用于治療或預防如大腸癌(結腸直腸)、小腸癌或上消化道癌等胃腸癌或胃腸腫瘤的麥芽酚鐵組合物的用途。

背景技術

口服鐵補劑被認為是預防或治療人類和其它動物缺鐵和相關聯的貧血的主要手段之一。鐵是一種氧化還原活性元素并且在其還原的(Fe²⁺，稱為鐵)與氧化的(Fe³⁺，稱為三價鐵)形式之間發生變化，它誘導然后可能損傷組織的自由基。以此方式，傳統上認為，簡單的鐵鹽在口服遞送¹'²時可能導致胃腸道副作用。鑒于這點，已研發出不同的鐵化合物。使用螯合鐵是改進鐵環境使得其在腸腔中可溶解并且因此被吸收，并且免受氧化還原活性，并且因此減少如惡心、嘔吐、胃腸痛等急性副作用的一種方式。可以以此方式使用的螯合鐵的實例為檸檬酸鐵、鐵EDTA和麥芽酚鐵。

然而，已確定的是，某些形式的螯合鐵，即檸檬酸鐵和鐵EDTA，增加了至少動物模型³'⁴患腸癌的可能性。這并不奇怪，因為大多數補充鐵是不被吸收的。甚至對于患缺鐵性貧血的患者而言，來自口服鐵補充劑的小于50％的鐵將不被吸收。剩余鐵將橫穿腸道并且通過糞便排泄出來。由于這些螯合劑旨在使鐵可溶于胃腸腔中以便在近端腸和中小腸中吸收，因此還應該期望它們使至少一些鐵可用于遠段腸中的細胞攝取。遠端腸，具體地大腸，是人體腸腫瘤發生的主要部位，并且已確定具有惡性潛能或表型的細胞需要鐵以生長和存活。

因此，為結腸中的細胞仍可生物利用的補充鐵具有增加腫瘤發生³'⁴的潛能。類似地，在腸內但遠離大腸的其它地方找到更罕見的惡性或惡變前細胞，預期生物可利用的鐵會增強其致瘤潛能。

發明內容

廣義上說，本發明基于發明人的如下洞悉：不同形式的口服鐵補充劑對胃腸道的癌細胞產生不同的影響，具體地，與對胃腸癌細胞有益(友好)的其它形式的補充鐵相反，麥芽酚鐵對胃腸癌細胞是有害的(不友好的)。通常估計人體中的口服鐵補充物會導致管腔內鐵濃度達到50到200微摩爾(參見，例如Mergler等人，《藥學和營養科學雜志(Journal ofPharmacy and Nutrition Sciences,)》，2012年，第2期，第27到34頁)。本發明是基于這一發現，在一系列的三種不同的腸上皮癌細胞系中并且在兩種不同的細胞培養條件下，預期在具有鐵補充物的腸腔中發生的濃度下檸檬酸鐵、EDTA鐵和常用的鐵補充劑、硫酸亞鐵都促進細胞增殖。相比之下，并且令人驚訝的是，在典型的鐵補充水平下，本發明示出麥芽酚鐵抑制經過測試的所有癌癥細胞系中的癌細胞增殖。這意味著，除了其補充用途外，麥芽酚鐵組合物可以用于治療或預防癌癥或腫瘤，尤其是胃腸道癌癥或腫瘤，如結腸直腸癌或腫瘤(在此包含影響大腸的所有癌癥或腫瘤，例如肛門、直腸、結腸、和盲腸的那些癌癥或腫瘤)、小腸癌或腫瘤(在此包含影響十二指腸、空腸或回腸的癌癥或腫瘤)、或上消化道區域的癌癥或腫瘤(在此包含影響胃、食道、或口腔的癌癥或腫瘤)。術語胃腸癌或腫瘤包含可以由本領域技術人員如專科醫生和外科醫生判斷為以下病癥的胃腸組織或胃腸組織區域：癌前、有癌癥風險、癌性或帶瘤。它包含腸的各種括約肌和與胰/肝膽系統的相互作用并且包含原發性或非原發性本質但在胃腸區域中具有一些位置的癌癥或腫瘤。

在本文中描述的作為未絡合的麥芽酚，即，不與鐵結合，尤其令人驚訝的結果示出中度抑制癌細胞增殖，并且在此方面，當不與鐵結合時非常類似于EDTA的效果。然而，尤其令人驚訝的是，雖然EDTA效果實際上通過其與鐵結合而減弱，但是麥芽酚作用增強。換句話說，當與鐵結合時，用于補鐵的這兩種螯合物在其癌細胞抑制特性方面顯示出極性效應。