[發(fā)明專利]用氘代JAK抑制劑治療脫毛障礙

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780027427.2
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN109069493A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·T·瓦格納;J·V·卡塞拉;P·B·格雷漢姆;V·布拉曼;V·尤塔姆辛格;J·馮赫恩;C·E·漢密爾頓
• 申請（專利權(quán)）人: 康塞特醫(yī)藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61K31/519;A61K31/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

本披露是治療受試者的脫毛障礙的方法，該脫毛障礙有益地通過給予JAK1和/或JAK2抑制劑治療。該方法包括給予該受試者約4mg至約50mg的范圍的量的化合物(I)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供包含化合物(I)的組合物以及此類組合物在所述方法中的用途。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2016年5月4日提交的美國臨時申請?zhí)?2/331,827；2016年5月19日提交的62/338,869；2016年11月7日提交的62/418,774；2016年11月8日提交的62/419,237；2016年12月14日提交的62/434,404；2017年3月2日提交的62/466,358；和2017年5月1日提交的62/492,758的權(quán)益。上述申請的全部教示內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。

背景技術(shù)

目前許多藥物的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質(zhì)較差，使其不能廣泛使用或限制在某些適應(yīng)癥中使用。不良的ADME性質(zhì)也是藥物候選物在臨床試驗中失敗的主要原因。雖然在某些情況下可以采用配制品技術(shù)和前藥策略來改進某些ADME性質(zhì)，但這些方法往往不能解決許多藥物和藥物候選物存在的潛在ADME問題。一個這類問題是快速代謝，其導(dǎo)致許多藥物被快速地從體內(nèi)清除，而這些藥物本來在治療疾病方面是非常有效的?？焖偎幬锴宄囊环N可能的解決方案是頻繁或高劑量地使用以達到足夠高的血漿藥物水平。然而，這也引入許多潛在的治療問題，例如病人對劑量方案的依從性差，隨著劑量的增加，副作用會變得更加嚴(yán)重，以及治療費用的增加。快速代謝的藥物也可能使病人暴露于不期望的有毒或活性代謝物。

影響許多藥物的另一個ADME限制是有毒或生物活性代謝物的形成。因此，一些接受藥物治療的患者可能會經(jīng)歷毒性，或者這種藥物的安全劑量可能會受到限制，以致患者接受次優(yōu)量的活性藥物。在某些情況下，修改給藥間隔或配制品方法有助于減少臨床不良反應(yīng)，但這種不期望的代謝物的形成往往是化合物代謝固有的。

在一些特定的情況下，代謝抑制劑將與清除過快的藥物共同給予。用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是如此。FDA建議將這些藥物與利托那韋共同給藥，利托那韋是細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制劑，所述酶通常負責(zé)它們的代謝(參見Kempf,D.J.等，Antimicrobial agents and chemotherapy[抗菌藥物和化療]，1997,41(3):654-60)。然而，利托那韋會引起不良反應(yīng)，并增加HIV患者的藥物負擔(dān)，因為他們必須服用不同藥物的組合。類似地，為了減少假性球麻痹(pseudobulbar affect)治療中右美沙芬的快速CYP2D6代謝，在右美沙芬中添加CYP2D6抑制劑奎尼丁。然而，奎尼丁有不良副作用，大大限制了其在潛在的組合療法中的用途(參見Wang,L等，Clinical Pharmacology and Therapeutics[臨床藥理學(xué)和治療學(xué)]，1994,56(6Pt 1):659-67；以及在www.accessdata.fda.gov上奎尼丁FDA標(biāo)注)。

一般來說，與細胞色素P450抑制劑(CYP)的組合藥物并不是一個減少藥物清除的令人滿意的策略。對CYP酶活性的抑制可以影響同一酶代謝對其他藥物的代謝和清除。CYP抑制可導(dǎo)致其他藥物在體內(nèi)累積至毒性水平。

改進藥物代謝性質(zhì)的一個潛在的有吸引力的策略是氘修飾。在這種方法中，通過用氘原子取代一個或多個氫原子來嘗試減緩CYP-介導(dǎo)的藥物代謝，或嘗試減少不期望的代謝物的形成。氘是氫的一種安全、穩(wěn)定、非放射性的同位素。與氫相比，氘與碳形成更強的鍵。在特定情況下，通過氘增加的鍵強度劑積極地影響藥物的ADME性質(zhì)，從而有可能改進藥物的療效、安全性和/或耐受性。與此同時，由于氘的大小和形狀與氫的基本相同，因此與只含氫的原始化學(xué)實體相比，用氘取代氫被預(yù)期為不會影響藥物的生化效力和選擇性。