[發(fā)明專利]制備曲前列環(huán)素的方法及用于其的中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780026219.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-18
• 公開（公告）號(hào): CN109071406B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申鉉翼;李孝善;李炅辰;李基永;吳昶詠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 研成精密化學(xué)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07C59/72
• 分類號(hào): C07C59/72;C07C35/37;C07D317/44;B01J31/12
• 代理公司: 北京市中倫律師事務(wù)所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

本發(fā)明涉及一種制備高純度曲前列環(huán)素的經(jīng)濟(jì)且高效的方法及用于該方法的中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備曲前列環(huán)素的方法及用于其的中間體。更具體地，本發(fā)明涉及制備高純度曲前列環(huán)素的經(jīng)濟(jì)且高效的方法，及用于其的中間體。

背景技術(shù)

由下式I表示的曲前列環(huán)素，2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環(huán)戊并[b]萘-5-基氧基)乙酸，是Remodulin^TM、Tyvaso^TM和Orenitram^TM的活性成分。

式(I)

美國(guó)專利No.4,306,075公開了使用如下的反應(yīng)方案1中所示的分子內(nèi)烷基化來制備曲前列環(huán)素的方法。

[反應(yīng)方案1]

而且，Moriarty等也在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902中描述了使用如下的反應(yīng)方案2所示的Pauson-Khand環(huán)化作為關(guān)鍵反應(yīng)來制備曲前列環(huán)素的方法。

[反應(yīng)方案2]

然而，現(xiàn)有的制備方法包括大量的步驟和柱純化，因此它們具有低產(chǎn)率并且不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于制備高純度曲前列環(huán)素的經(jīng)濟(jì)且高效的方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種在上述制備方法中使用的中間體。

技術(shù)方案

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及制備下式(1)的化合物方法，其包括如下步驟：

(i)將下式(3)的烷基鹵化物或烯基錫化合物轉(zhuǎn)化為其銅酸鹽，并將銅酸鹽與下式(2)的α,β-不飽和酮進(jìn)行立體選擇性1,4-加成，以獲得下式(4)的化合物；

(ii)將下式(4)的化合物的酮基進(jìn)行亞甲基化，以獲得下式(5)的化合物；

(iii)將下式(5)的化合物的二醇保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)，以獲得下式(6)的化合物；

(iv)將下式(6)的化合物的二醇轉(zhuǎn)化為環(huán)狀碳酸酯，以獲得下式(7)的化合物；

(v)將下式(7)的化合物的酚保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)，以獲得下式(8)的化合物；

(vi)將下式(8)的化合物進(jìn)行分子內(nèi)傅-克(Friedel-Crafts)烯丙基烷基化，以獲得下式(9)的化合物；

(vii)將下式(9)的化合物進(jìn)行氫化，以獲得下式(10)的化合物；

(viii)將下式(10)的化合物與下式(11)的化合物進(jìn)行烷基化，以獲得下式(12)的化合物；并且

(ix)使下式(12)的化合物的酯基進(jìn)行水解：

式(1)

式(2)

式(3)

式(4)

式(5)

式(6)