[發明專利]用于EGFR降解的雙功能分子和使用方法

有效

• 申請號: 201780025159.0
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN109475528B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: N·格雷;J·蔣;D·德克萊爾;M·艾克;P·詹尼
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4035
• 分類號: A61K31/4035;C07D403/10;C07D417/14
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

1.一種雙功能化合物，具有下式:

或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或藥學上可接受的鹽，

其中：

所述接頭具有式L0：

或其對映異構體、非對映異構體或立體異構體，

其中p1是選自0-12的整數；p2是選自0-12的整數；p3是選自1-6的整數；每個W獨立地為不存在、CH₂、O、S、NH或NR¹⁰；

Z為不存在、CH₂、O、NH、NR¹⁰、C(O)(CH₂)_0-3或NHC(O)(CH₂)_0-3；

每個R¹⁰獨立地為H或C₁-C₃烷基；和

Q為不存在、CH₂C(O)NH、或雜環；

其中所述接頭與和降解決定子共價結合；

所述降解決定子具有式D1：

或其對映異構體、非對映異構體或立體異構體，其中：

Y為鍵、(CH₂)_1-6、(CH₂)_0-6-O、(CH₂)_0-6-C(O)NR¹¹、(CH₂)_0-6-NR¹¹C(O)、(CH₂)_0-6-NH或(CH₂)_0-6-NR¹²；

Z¹為C(O)或C(R¹³)₂；

R¹¹為H或C₁-C₆烷基；

R¹²為C₁-C₆烷基或C(O)-C₁-C₆烷基；

每個R¹³獨立地為H或C₁-C₃烷基；

每個R¹⁴獨立地為C₁-C₃烷基；

R¹⁵為H、氘、C₁-C₃烷基、F或Cl；

每個R¹⁶獨立地為鹵素、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

q為0、1或2；

v為0、1、2或3；

其中所述降解決定子通過與所述接頭共價結合；

A是苯基或吡啶基；

X是CH、C(C₁-C₃)烷基或N；

R¹是H或(C₁-C₃)烷基；

R²是(C₆-C₁₀)芳基，或包含一個或兩個5-至7-元環和1-4個選自N、O和S的雜原子的雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自任選地被一個或多個R⁴取代；

每個R⁴獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)鹵代烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)鹵代烷氧基、鹵素、NO₂、OH、CN、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、(C₃-C₇)環烷基、包含5-至7-元環和1-3個選自N、O和S的雜原子的雜環基、(C₆-C₁₀)芳基和包含一個或兩個5-至7-元環和1-4個選自N、O和S的雜原子的雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選地被一個或多個R⁵取代；

每個R⁵獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)鹵代烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)鹵代烷氧基、鹵素、NO₂、OH和CN；

每個R⁶獨立地為H或(C₁-C₃)烷基；

每個R⁷獨立地為H或(C₁-C₃)烷基；

R³為(C₁-C₃)烷基或

X²為N或CR⁸；

R⁸為H、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)鹵代烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)鹵代烷氧基、鹵素、NO₂、NH₂、OH或CN；

每個R⁹獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)鹵代烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)鹵代烷氧基、鹵素、NO₂、NH₂、OH和CN；

n為0或1；和

p為0、1、2或3。