[發明專利]細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)通過CDK4/6抑制劑與E3連接酶配體的綴合的降解及使用方法

有效

• 申請號: 201780024853.0
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN109071552B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: N.格雷;T.張;C.M.奧爾森;Y.梁;N.奎亞特科夫斯基;蔣白山;王錫元
• 申請（專利權）人: 達納－法伯癌癥研究所公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D471/04;C07D401/14;A61K31/519
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;萬雪松

1.式X的雙官能化合物：

其中：

所述靶向性配體能夠結合于CDK4和/或CDK6，并且具有式TL-I：

或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，

其中：

A不存在或為C(R₄)₂；

A'為NR₅；

B為；

X為N；

X₂為N；

每個R₁獨立地為(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)鹵代烷基；

R₂為鹵素；

R₃為包含1至4個N的雙環雜芳基，其中雜芳基任選被1個或多個R₇取代；或

R₂和R₃與它們連接的碳原子一起形成包含1或2個N的6-元雜環烷基，其中雜環烷基任選被一個或多個R₈取代；或R₂和R₃與它們連接的碳原子一起形成包含1或2個N的5-元雜芳基，其中雜芳基任選被一個或多個R₉取代；

每個R₄獨立地為H；

R₅為H；

每個R₆獨立地為(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)鹵代烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)鹵代烷氧基、鹵素、OH或NH₂；

每個R₇獨立地為(C₁-C₄)烷基或鹵素；或

每個R₈獨立地為(C₁-C₄)烷基、C(O)(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)環烷基，或兩個R₈與它們連接的碳一起形成C(O)；

每個R₉獨立地為C(O)N((C₁-C₄)烷基)₂、(C₃-C₇)環烷基；且

n和t獨立地為0，

其中靶向性配體通過旁邊的結合于連接基；

所述連接基是共價結合于靶向性配體和降解決定子的基團，并且具有式L0：

或其立體異構體，其中

p1是選自0至12的整數；

p2是選自0至12的整數；

p3是選自1至6的整數；

每個W獨立地為不存在、CH₂、O、S、NH或NR₁₉；

Z₁為不存在、C(O)、CH₂C(O)NH、CH₂、O、NH或NR₁₉；

每個R₁₉獨立地為(C₁-C₃)烷基；且

Q為不存在或NHC(O)CH₂，

其中連接基通過Q旁邊的共價結合于降解決定子，通過Z₁旁邊的共價結合于靶向性配體；且

所述降解決定子能夠結合于泛素連接酶，并且具有式D1：

或其立體異構體，其中：

Y是鍵、(CH₂)_0-6-O或(CH₂)_0-6-NH；

Z是C(O)；

每個R₁₃獨立地為H；

每個R₁₄獨立地為C₁-C₃烷基；

R₁₅是H；

每個R₁₆獨立地為鹵素、OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

q是0；且

v是0，

其中降解決定子通過共價結合于連接基。