[發明專利]經改良的用于制備酒石酸布托啡諾的方法

有效

• 申請號: 201780021769.3
• 申請日: 2017-03-27
• 公開（公告）號: CN109071414B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 拉胡爾·巴勒勞;R·斯里德蘭;希瓦吉·薩達希夫·坎德雷;加內什·蘇亞卡特·德羅;基肖庫馬爾·史瓦吉朗·卡達姆;達爾尼達爾·穆德赫
• 申請（專利權）人: 海蔻有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 趙萌

1.一種用于制備式(I)的酒石酸布托啡諾的方法，

所述方法包括以下步驟：

(a)通過使式(II)的化合物與式(III)的化合物在合適條件下反應來獲得式(IV)的化合物；

(b)在合適的溶劑中使用合適的拆分劑拆分式(IV)的化合物，以獲得式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物的混合物，以進一步獲得式(IVc)的化合物和式(IVd)的化合物的混合物；

(c)在合適的溶劑中，在合適的堿存在的情況下，用二碳酸二叔丁酯保護式(IVc)的化合物，以得到式(V)的化合物；

(d)通過在合適的溶劑中用過氧酸將式(V)的化合物環氧化來獲得式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物；

(e)通過在合適的有機溶劑中利用合適的酸進行酸催化的開環以及式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物的去保護來獲得式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物；

(f)通過使式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物與環丁基甲基溴在合適的堿存在的情況下在合適的溶劑中反應來獲得式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物；

(g)在存在無水酸且存在或不存在合適的有機溶劑的情況下，用硼烷環化式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物以獲得式(IX)的化合物；

(h)在合適的溶劑中使用合適的脫甲基劑使式(IX)的化合物脫甲基以獲得式(X)的布托啡諾；和

(i)通過在合適的有機溶劑中使用酒石酸，從式(X)的布托啡諾獲得式(I)的酒石酸布托啡諾。

2.如權利要求1所述的方法，其中所有所述步驟或所述步驟中的一些以原位方式進行。

3.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中的所述合適條件包括：在回流條件下使用有機溶劑使式(II)的化合物與式(III)的化合物縮合，在有機溶劑中使用酸環化，以及在合適的堿存在的情況下用合適的還原劑進一步還原。

4.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)和步驟(b)中使用的所述溶劑選自水、二甲苯、苯、甲苯、乙苯、環己烷和這些溶劑的混合物。

5.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中使用的所述酸是三氯氧化磷。

6.如權利要求3所述的方法，其中步驟(a)中使用的所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰和氫化鋁鋰。

7.如權利要求1所述的方法，其中步驟(a)、步驟(c)和步驟(f) 的所述堿選自有機堿和無機堿。

8.如權利要求7所述的方法，其中所述有機堿選自吡啶、單烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，其選自甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺；并且所述無機堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。

9.如權利要求7所述的方法，其中步驟(a)中的堿是氫氧化鈉，步驟(c)中優選的堿的是三乙胺，步驟(f)中優選的堿是碳酸氫鈉。

10.如權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中使用的所述拆分劑是S(+)扁桃酸。

11.如權利要求1所述的方法，其中步驟(c)、步驟(d)、步驟(e)和步驟(h)中使用的所述溶劑是氯化溶劑，其選自二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷。

12.如權利要求1所述的方法，其中步驟(d)中使用的所述過氧酸是間氯過苯甲酸。

13.如權利要求1所述的方法，其中步驟(e)中使用的所述酸是硫酸。