[發明專利]姜黃素硼配合物和含有該姜黃素硼配合物的藥物

有效

• 申請號: 201780018865.2
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN108884112B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 金井求;相馬洋平;倪積智;谷口敦彥
• 申請（專利權）人: 國立研究開發法人科學技術振興機構
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 苗堃;金世煜

本發明提供可應用于生物體內、且為淀粉樣蛋白選擇性的、作為不僅能夠適用于Aβ肽還能夠適用于其它淀粉樣蛋白的淀粉樣蛋白氧合催化劑有用的化合物和使用該化合物的淀粉樣蛋白相關疾病預防治療藥。一種以下的通式(1)表示的姜黃素硼配合物或其鹽(式中，X¹和X²相同或不同，且表示鹵代烷基或鹵素原子；X³表示溴原子、碘原子或硒原子；R¹和R²相同或不同，且表示氫原子或可具有取代基的烷基；R³和R⁴相同或不同，且表示氫原子、鹵素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R¹和R³、或R²和R⁴可以一起形成可具有取代基的亞烷基或亞烯基；R⁵和R⁶相同或不同，且表示氫原子或可具有取代基的烷基；R⁷和R⁸相同或不同，且表示氫原子、鹵素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R⁵和R⁷、或R⁶和R⁸可以一起形成可具有取代基的亞烷基或亞烯基；m和n表示1～3的整數)。

技術領域

本發明涉及一種用于預防和治療各種病原性淀粉樣蛋白參與的疾病的藥物。

背景技術

通常，蛋白質通過折疊而形成特異性的天然構象來擔負生命功能，但另一方面，有時通過錯誤折疊而凝聚(淀粉樣蛋白化)成富含β折疊結構的纖維。已知在該淀粉樣蛋白化的過程中產生的凝聚體(低聚物，原纖維，纖維)引起各種功能障礙(這樣的疾病被統稱為“淀粉樣變病”)，已經鑒定出20種以上的蛋白質為淀粉樣變病的誘因物質。作為這樣的淀粉樣蛋白，例如已知有阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白、tau蛋白質、帕金森病的α-突觸核蛋白、糖尿病的胰淀素、系統性淀粉樣變性的轉甲狀腺素蛋白、亨廷頓氏病的亨廷頓蛋白等。

作為以這些病原性淀粉樣蛋白為靶點的治療藥的開發戰略，例如對作為阿爾茨海默病的誘因淀粉樣蛋白的淀粉樣蛋白β(簡稱為Aβ)，已知有由前體蛋白質產生Aβ的酶的抑制劑、Aβ的分解酶促進劑、免疫療法、Aβ的凝聚抑制劑等。

另一方面，關于Aβ，報告了如下內容：在生物體內少量殘留Aβ肽的Met氧合體(Aβ肽的Met殘基的硫原子經氧合(O)而得的氧合體)，以及該Met氧合體與Aβ肽相比凝聚性低(非專利文獻1～3)。從上述觀點出發，本發明人報告了如下內容：使用式(a)表示的具有Aβ鍵合部位的黃素光催化劑使Aβ肽氧合時得到Aβ肽氧合體，該Aβ肽氧合體抑制Aβ的凝聚(非專利文獻4)。

現有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1：Hou,L.et al.J.Biol.Chem.,2002,Vol.277,No.43,p40173-40176

非專利文獻2：Bitan,G.et al.J.Am.Chem.Soc.,2003,Vol.125,No.50,p15359-15365

非專利文獻3：Moskovitz,J.et al.Biochemistrym,2011,50,p10687-10697

非專利文獻4：A.Taniguchi et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,1382-1385

發明內容

然而，上述非專利文獻4中使用的黃素光催化劑在不存在Aβ時也具有氧合活性，因此可以在體外應用，但有可能在生物體內進行非特異性的反應，因而難以應用于生物體內。而且，只能應用于Aβ肽。

因此，本發明的課題在于提供能夠應用于生物體內、且為淀粉樣蛋白選擇性的、作為不僅能夠應用于Aβ肽還能夠應用于其它淀粉樣蛋白的淀粉樣蛋白氧合催化劑有用的化合物和使用該化合物的淀粉樣蛋白相關疾病預防治療藥。