[發(fā)明專利]一種κ阿片受體激動劑在制備治療法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780016809.5
• 申請日: 2017-12-05
• 公開（公告）號: CN108883185B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫飄揚;桂雨舟;楊昌永;張連山;黃曉星
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/575;A61K31/485;A61K38/07;A61P17/04;A61P9/12;A61P1/16
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種κ阿片受體激動劑在制備治療法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種法尼醇X受體激動劑聯(lián)合κ阿片受體激動劑在制備治療門靜脈高壓、膽汁淤積性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽汁酸腹瀉或非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種κ阿片受體激動劑在制備治療法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途。

背景技術(shù)

奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA,INT-747)是英特賽普特醫(yī)藥品公司獲意大利佩魯賈大學(xué)許可開發(fā)的法尼醇X受體激動劑，為7α構(gòu)型，用于治療門靜脈高壓、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽汁酸腹瀉、非酒精性脂肪肝，2014年1月非酒精性脂肪肝在美國完成3期臨床。美國FDA于5月27日加速批準(zhǔn)了Ocaliva(奧貝膽酸)聯(lián)合熊去氧膽酸(UDCA)用于治療UDCA應(yīng)答不充分的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)成人患者，或作為單藥治療用于不能耐受UDCA的成人患者。

奧貝膽酸最常見副作用包括皮膚嚴(yán)重瘙癢、疲乏、腹痛和不適、關(guān)節(jié)痛、口咽部疼痛、頭暈以及便秘等。在PBC適應(yīng)癥的III臨床實驗中，10mg組瘙癢的發(fā)生率為69％，而嚴(yán)重瘙癢的發(fā)生率在10mg組為23％，在OCA爬坡組中，嚴(yán)重瘙癢的發(fā)生率為19％。針對NASH適應(yīng)癥的臨床II期試驗中，OCA25mg組發(fā)生嚴(yán)重瘙癢的比例為23％。降低奧貝膽酸的用量可以減輕瘙癢癥狀，但是同時也使得治療效果降低。

目前，臨床常用的止癢的藥物主要是抗組胺類藥物，主要有氯雷他定(10mg)和西替利嗪(10mg)等。這類藥物主要通過抑制H1或者H2受體，抑制組胺的作用，達到止癢的效果。另外，糖皮質(zhì)激素，例如地塞米松，也具有止癢的作用。

阿片類受體在誘發(fā)和抑制瘙癢的過程中都具有重要的作用。在靈長類，阿片類藥物有3種受體：μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)。阿片類藥物(海洛因、嗎啡、可待因)可以引發(fā)瘙癢。全身應(yīng)用μ受體激動劑誘發(fā)撓抓動作，但是κ受體激動劑和δ受體激動劑卻能抑制撓抓。

CN1214634A公開了一類κ阿片受體激動劑，其中包括如下式所示的納呋拉啡(Nalfurafine)，該化合物被日本PMDA批準(zhǔn)用于治療尿毒性瘙癢(2009年)和慢性肝病引起的瘙癢(2014年)。

WO2008057608公開了一種κ阿片受體激動劑，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示

申請人的在先申請CN107098871A和PCT/CN2017/087328分別得到了不同的κ阿片受體激動劑，結(jié)構(gòu)式分別如式(II)和式(III)所示，

但是上述文獻均未公開κ阿片受體激動劑與法尼醇X受體激動劑聯(lián)合使用，更未公開用于減輕法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢。

CN105168228A公開了一種奧貝膽酸和小檗堿的組合物，其聲稱可以減輕奧貝膽酸的副作用，但是其原理是在于通過聯(lián)用增加了奧貝膽酸的藥效，從而降低奧貝膽酸的用量來減輕副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明本發(fā)明一方面提供了一種選自κ阿片受體激動劑、抗組胺類藥物和糖皮質(zhì)激素的藥物在制備治療法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途。其中，抗組胺類藥物可以選自氯雷他定和西替利嗪，糖皮質(zhì)激素可以選自地塞米松。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供了κ阿片受體激動劑在制備治療法尼醇X受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途。