[發明專利]形成離子交聯凝膠的方法

有效

• 申請號: 201780016321.2
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN108884229B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 大衛·查爾斯·巴塞特;阿曼德·加斯梅諾·哈蒂
• 申請（專利權）人: 諾多沃生物科學公司
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;A61L15/60;C08J3/24;C08L5/04;C08L5/06
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及凝膠的形成。特別地，本發明涉及使用競爭性配體交換形成交聯聚合物水凝膠的方法。

發明領域

本發明涉及與凝膠形成有關的改進。特別地，本發明涉及使用競爭性配體交換形成交聯聚合物水凝膠的改進方法。在本發明的另一方面中，提供了通過本發明的方法獲得的改進的交聯聚合物凝膠。在本發明的另一方面中，提供了用于制備本發明的交聯聚合物凝膠的成套部件。在本發明的甚至另一方面中，提供了本發明的凝膠的各種用途。

發明背景

水凝膠形成聚合物可以是天然或合成來源。水凝膠用于食品、藥物和生物醫學工業等的非常廣泛的應用中。這類材料由通過物理和/或化學交聯在水相中穩定的三維聚合物網絡組成。化學交聯水凝膠含有通過共價鍵形成的永久連接(例如，聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)、透明質酸、殼聚糖衍生物等)，而物理網絡具有衍生自聚合物鏈纏結的瞬時可逆連接(例如，聚乙烯醇、膠原蛋白、明膠、許多多糖)、離子(例如，海藻酸鹽、果膠等)和氫鍵或疏水相互作用。水凝膠也可以在水溶性聚合物改性后形成，以將反應性基團引入聚合物鏈中，使聚合物可通過化學方式交聯，或與諸如光、熱或pH或其組合的刺激反應。

化學交聯可以對凝膠形成動力學和交聯度提供良好的控制。然而，聚合物的化學改性具有若干缺點，特別是對于生物醫學、藥物和食品應用，其中化學純度和反應性可能妨礙給定應用中的材料性能，例如使材料具有炎性、非生物相容性或毒性。因此，可能出現監管問題。此外，這種修改增加了最終產品的復雜性和相關費用。

對于生物醫學應用，離子交聯特別有吸引力，因為它不需要聚合物的共價修飾，并且提供溫和且可逆的凝膠形成途徑，這對于諸如蛋白質結構保存和細胞包封的應用是有吸引力的。然而，離子交聯凝膠過程的動力學難以控制，因為它們受離子型聚合物與無機離子之間的相互作用控制。通常，離子膠凝發生得極其迅速，受到離子擴散的限制，離子擴散在水中非常快(例如，水中Ca²⁺擴散系數≈1.2x10^-5cm²s^-1)。這意味著需要按需膠凝的應用(例如，需要在給藥點注射的治療成分)使用這種方法是困難或不可行的。

還廣泛地研究了較慢的酸依賴性膠凝機制，即所謂的內部膠凝方法。這些依賴于聚合物溶液中含有的膠凝離子，以螯合物形式，通常為Ca-乙二胺四乙酸(Ca-EDTA)，K.Toft，Progress in Food and Nutrition Science 1982，6，89，或以固體形式，通常為碳酸鈣(CaCO₃)，K.I.Draget，K.Ostgaard，O.Smidsrod，Applied Microbiology andBiotechnology 1989，31，79。WO2006044342和US20110117172公開了需要pH變化以釋放鈣離子、導致聚合物交聯的現有技術方法。Ca²⁺可以通過引入酸水溶液快速降低pH來產生或通過D-葡萄糖酸-δ-內酯(GDL)的水解更緩慢地產生，從而允許緩慢形成凝膠，使得實現可注射或可模制的制劑。然而，當使用Ca-EDTA復合物時，pH必須降低至低于pH5以釋放Ca²⁺離子，這對于諸如細胞或蛋白質包封的某些應用可能是禁止的。改變CaCO₃/GDL的量可以使得在中性條件下發生膠凝，減少與低pH相關的問題。然而，產生CO₂氣體，其在凝膠中產生氣泡。此外，使用固體鈣源導致對小規模凝膠生產的限制，特別是在微流體液滴生成中，其中固體CaCO₃可能堵塞微通道。固體CaCO₃來源的使用還意味著制劑不能通過過濾滅菌，并且固體顆粒的沉降也可能存在問題，導致凝膠內的鈣的不均勻分布。關于GDL組分，該化學品的水解極其緩慢，并且通過該方法產生的凝膠需要數小時才能完全交聯。雖然通過改變CaCO₃的粒徑對膠凝動力學有一定程度的控制，但膠凝總是在數小時的時間范圍內。此外，GDL溶液必須是新鮮制備的，因為它在與水接觸時自然開始水解。盡管進行了多年的研究，但不存在簡單且通用的方法來控制離子型凝膠形成的動力學。

因此，提供克服上述問題的凝膠生產的改進方法是有益的。