[發明專利]結晶型(2S;4R)-5-(5′-氯-2′-氟-[1;1′-聯苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羥基異惡唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸和其用途

在審

• 申請號: 201780016076.5
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN108779084A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 亞當·D·休斯;梅麗莎·弗勒里;米羅斯拉夫·拉普塔;文卡特·R·薩蘭迪;吉恩·蒂莫西·法斯;邁克爾·西梅奧內;R·邁克爾·鮑德溫;戴維·L·布爾代特
• 申請（專利權）人: 施萬生物制藥研發IP有限責任公司
• 主分類號: C07D261/18
• 分類號: C07D261/18;A61K31/42;A61P9/00
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 蔣林清

1.一種(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羥基異噁唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸的結晶游離酸形式(I')。

2.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過粉末x射線衍射圖案表征，所述粉末x射線衍射圖案在6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20和23.28±0.20的2θ值處包含衍射峰。

3.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過粉末x射線衍射圖案表征，所述粉末x射線衍射圖案在6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20、17.12±0.20、23.28±0.20和26.19±0.20的2θ值處包含衍射峰。

4.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過在選自6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20、15.72±0.20、17.12±0.20、20.79±0.20、21.10±0.20、23.28±0.20、24.48±0.20、25.81±0.20和26.19±0.20的2θ值處具有一個或多個其它衍射峰表征。

5.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過如下粉末x射線衍射圖案表征，其中峰位置大體上符合圖1中所示的圖案的峰位置。

6.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過每分鐘10℃的加熱速率記錄的差示掃描熱量測定跡線表征，所述差示掃描熱量測定跡線展示在約214℃至約218℃的溫度下具有吸熱熱流的最大值。

7.根據權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式通過大體上符合圖2中所示的差示掃描熱量測定跡線表征。

8.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1到7中任一權利要求所述的結晶形式和藥學上可接受的載劑。

9.根據權利要求8所述的醫藥組合物，其中所述藥學上可接受的載劑為硬脂酸鎂。

10.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1至7中任一權利要求所述的結晶形式和AT₁受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、腎素抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑、鹽皮質素受體拮抗劑、利尿劑或其組合。

11.根據權利要求10所述的醫藥組合物，其進一步包含藥學上可接受的載劑。

12.一種包含根據權利要求1至7中任一權利要求所述的結晶形式的口服劑型，其呈膠囊、片劑或懸浮液形式。

13.根據權利要求12所述的口服劑型，其中所述結晶形式在受試者中的釋放為立即、控制或延遲釋放。

14.根據權利要求12所述的口服劑型，其中所述膠囊材料為明膠、多醣、聚葡萄胺糖或合成聚合物。

15.根據權利要求12所述的口服劑型，其中硬膠囊包含明膠、多醣或合成聚合物。

16.根據權利要求12所述的口服劑型，其中所述膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。

17.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的結晶形式，其用于療法中。

18.根據權利要求17所述的結晶形式，其用于治療高血壓、心臟衰竭或腎病。

19.一種根據權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治療高血壓、心臟衰竭或腎病的藥劑。