[發(fā)明專利]用于用作PRMT5抑制劑的取代核苷類似物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780016075.0
• 申請日: 2017-02-24
• 公開（公告）號: CN108884108B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設計）人: D.J-C.博瑟洛;D.博瑞梅爾;L.貝克;A.波爾克斯;G.S.M.迪爾斯;R.A.H.J.吉爾森;E.C.羅森;V.龐德;M.C.B.C.帕拉德;W.B.G.舍朋斯;B.C.舒克;J.W.J.F.圖林;M.威爾勒弗耶;孫維梅;吳同飛;L.米爾波爾
• 申請（專利權(quán)）人: 詹森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D473/34;C07D487/04;C07H19/06;C07H19/16;A61K31/519;A61K31/52;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;黃希貴

1.一種具有式(I)的化合物

其中

R¹表示氫或CH₃；

R²表示氫；

R^a表示氫或–C(＝O)-C_1-4烷基；

R^b表示氫或–C(＝O)-C_1-4烷基；

Y表示–O-、–CH₂–或–CF₂–；

R^7a表示氫；

R^7b表示氫或任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；

X¹表示共價鍵或–O-；

X²表示共價鍵、-CH₂-、-CF₂-、-CH₂CH₂-、-CF₂CH₂-、或-CH₂CF₂-；

其條件是當X¹表示–O-時，X²表示共價鍵、-CH₂-或-CF₂-；

X³表示N或CH；或者在虛線中的一個表示另一個鍵的情況下，X³表示C；

R⁸和R¹⁰各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫；鹵素；以及任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-6烷基；

R⁹和R¹¹各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫；鹵素；-NH₂；以及任選地被一個–NR^9aR^9b取代的C_1-6烷基；

或者R⁸和R⁹連接在一起以便與它們所附接的共同碳原子一起形成含有一個或兩個N原子和任選地一個氧原子的4、5、6或7元飽和雜環(huán)基；其中，所述4、5、6或7元飽和雜環(huán)基任選地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基各自獨立地選自由鹵素、和任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-6烷基組成的組；并且其中，所述4、5、6或7元飽和雜環(huán)基任選地在一個或兩個環(huán)N原子上被選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C_1-6烷基；Het^1a；C_3-6環(huán)烷基；-C_1-4烷基-C(＝O)-NR^5aR^5b；被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；以及被選自下組的一個取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下組成：–OC_1-4烷基、氰基、C_3-6環(huán)烷基、Ar^1a、-O-Ar^1a、Het^2a以及–O-Het^2c；

或者R¹⁰和R¹¹連接在一起以便與它們所附接的共同碳原子一起形成含有一個或兩個N原子和任選地一個氧原子的4、5、6或7元飽和雜環(huán)基；其中，所述4、5、6或7元飽和雜環(huán)基任選地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基各自獨立地選自由鹵素、和任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-6烷基組成的組；并且其中，所述4、5、6或7元飽和雜環(huán)基任選地在一個或兩個環(huán)N原子上被選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C_1-6烷基；Het^1b；C_3-6環(huán)烷基；-C_1-4烷基-C(＝O)-NR^6aR^6b；被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；以及被選自下組的一個取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下組成：–OC_1-4烷基、氰基、C_3-6環(huán)烷基、Ar^1b、-O-Ar^1b、Het^2b以及–O-Het^2d；

Z表示-CH₂-、-C(＝O)-、或–CH(C_1-4烷基)-；并且在X³表示C的情況下，Z還可以表示＝CH-；

附接到X³上的虛線是當X³表示碳原子時可以存在的任選的鍵，其條件是這些虛線中的最多一個表示任選的鍵；

在附接到X³上的虛線中的一個表示另一個鍵的情況下，X³表示C，并且(i)R^7a不存在或者(ii)R⁸不存在或者(iii)Z表示＝CH-；

R^9a和R^9b各自獨立地選自由氫和C_1-4烷基組成的組；或者R^9a和R^9b連接在一起以便與它們所附接的共同氮原子一起形成任選地含有一個氧原子的4、5、6或7元飽和雜環(huán)基；

R^5a和R^5b各自獨立地選自由氫和C_1-4烷基組成的組；

Het^1a和Het^1b通過任何可用的環(huán)碳原子附接到具有式(I)的分子的剩余部分上；

Het^1a和Het^1b各自獨立地表示含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的一個或兩個雜原子的4、5、6或7元飽和雜環(huán)基；

Ar^1a和Ar^1b各自獨立地表示任選地被一個或多個取代基取代的苯基，該一個或多個取代基各自獨立地選自下組，該組由以下組成：鹵素；氰基；以及任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；

Het^2a和Het^2b各自獨立地表示含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的至少一個雜原子的4、5、6或7元單環(huán)芳族或非芳族雜環(huán)基；或含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的至少一個雜原子的稠合8、9、10或11元雙環(huán)芳族或非芳族雜環(huán)基；所述單環(huán)雜環(huán)基或所述稠合雙環(huán)雜環(huán)基任選地被一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基各自獨立地選自由鹵素、氰基、和任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基組成的組；

Het^2c和Het^2d通過任何可用的環(huán)碳原子附接到該具有式(I)的分子的剩余部分上；

Het^2c和Het^2d各自獨立地表示含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的至少一個雜原子的4、5、6或7元單環(huán)芳族或非芳族雜環(huán)基；或含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的至少一個雜原子的稠合8、9、10或11元雙環(huán)芳族或非芳族雜環(huán)基；所述單環(huán)雜環(huán)基或所述稠合雙環(huán)雜環(huán)基任選地被一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基各自獨立地選自由鹵素、氰基、和任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基組成的組；

R^6a和R^6b各自獨立地選自由氫和C_1-4烷基組成的組；

p表示1或2；

Het表示雙環(huán)芳族雜環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)選自由(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)組成的組：

R^3a、R^3b、R^3c和R^3d各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫、鹵素、-NR^12aR^12b、C_1-4烷基、以及–O-C_1-4烷基；

R^12a和R^12b各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫；C_3-6環(huán)烷基；C_1-4烷基；以及被一個苯基取代的C_1-4烷基，該苯基任選地被一個或多個取代基取代，該一個或多個取代基選自下組，該組由以下組成：鹵素、氰基、–OC_1-4烷基、-OH、以及任選地被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d、R^4e和R^4f各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫、鹵素、-NR^13aR^13b、以及C_1-4烷基；

R^13a和R^13b各自獨立地選自由氫和C_1-4烷基組成的組；

Q¹表示N或CR^14a；

Q²表示N或CR^14b；

Q³表示N或CR^14c；

Q⁴表示N或CR^14d；

其條件是Q³和Q⁴中的最多一個表示N；

Q⁸表示N或CR^14g；

Q⁹表示N或CR^14h；

Q⁵表示CR^3d；Q⁶表示N；并且Q⁷表示CR^4f；或者

Q⁵表示CR^3d；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示N；或者

Q⁵表示N；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示CR^4f；或者

Q⁵表示N；Q⁶表示CR^4e；并且Q⁷表示N；或者

Q⁵表示N；Q⁶表示N；并且Q⁷表示CR^4f；或者

Q⁵表示N；Q⁶表示N；并且Q⁷表示N；

R^14a、R^14b、R^14c、R^14d、R^14e、R^14f、R^14g、和R^14h各自獨立地選自下組，該組由以下組成：氫；鹵素；C_1-4烷基；–NR^15aR^15b；以及被一個或多個鹵素原子取代的C_1-4烷基；

R^15a和R^15b各自獨立地選自由氫和C_1-4烷基組成的組；

其條件是當R⁸和R⁹連接在一起時，R¹⁰和R¹¹可以不連接在一起；

并且其中，R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的至少一個含有氮原子；

或其藥學上可接受的加成鹽。