[發明專利]用于治療神經疾病的方法和組合物

在審

• 申請號: 201780014666.4
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN109152847A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: R·迪克勒弗;R·S·麥基弗;歐力;T·韋克斯勒;C·B·惠特利
• 申請（專利權）人: 桑格摩生物治療股份有限公司;明尼蘇達大學董事會
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P3/00;C12N5/10;C12N9/40;C12N15/09
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉;陳揚揚

1.一種減少或預防患有I型粘多糖貯積病(MPS I)或I型粘多糖貯積病(MPS II)的受試者的中樞神經系統(CNS)損傷的方法，所述方法包括：

向所述受試者施用無啟動子供體載體，其包含編碼人α-L-艾杜糖醛酸酶(hIDUA)或人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(hIDS)的轉基因；以及

施用編碼靶向內源白蛋白基因的一對鋅指核酸酶(ZFN)的表達載體，

其中所述轉基因在裂解肝細胞中的白蛋白基因后整合到所述白蛋白基因中，使得編碼的hIDUA或hIDS由肝臟表達和分泌，并且進一步地，其中由所述肝臟分泌的所述hIDUA或hIDS在所述受試者的中樞神經系統(CNS)中發現，使得所述CNS損傷可被減少或預防。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述CNS損傷包含認知缺陷。

3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其還包括在施用所述供體載體和所述表達載體之前和之后向所述受試者施用免疫抑制劑。

4.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述轉基因的表達調節所述受試者腦中糖胺聚糖的水平。

5.如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中減少或消除所述受試者中的神經元或神經膠質空泡化。

6.如權利要求5所述的方法，其中所述受試者中的神經元或神經膠質細胞空泡化減少或消除了所述受試者脊髓中的細胞活性。

7.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中與未治療的個體相比，學習能力的喪失降低了。

8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述ZFN對包含表1中所示的鋅指蛋白。

9.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述ZFN表達載體和所述供體載體包含腺相關載體(AAV)。

10.如權利要求9所述的方法，其中所述ZFN表達載體和所述供體載體AAV通過靜脈內注射施用。

11.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中向所述受試者施用的ZFN:ZFN:供體比率是1:1:8。

12.一種Hep2G細胞，其包含編碼整合到白蛋白基因的內含子1中的hIUDA或hIDS的無啟動子供體載體，其中所述hIUDA或hIDS由所述Hep2G細胞表達和分泌。

13.一種包含如權利要求12所述的Hep2G細胞的細胞培養物，其中培養基包含hIUDA或hIDS。

14.一種藥物組合物，其包含由根據權利要求12所述的細胞分泌的hIUDA和/或hIDS或根據權利要求13所述的細胞培養物。

15.一種向有需要的受試者提供hIUDA或hIDS蛋白的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據權利要求14所述的藥物組合物。